Механизм действия снотворных средств¶

Снотворные средства — это группа фармакологических препаратов, предназначенных для облегчения засыпания, увеличения продолжительности сна или улучшения его качества. К ним относят барбитураты, бензодиазепины, Z-препараты, антигистаминные средства, а также ряд антидепрессантов и антипсихотиков, применяемых в низких дозах. Общим для большинства снотворных является депрессивное действие на центральную нервную систему, приводящее к торможению нейронной активности.

¶Основные классы снотворных

¶ГАМК-система и засыпание

Центральным звеном действия большинства снотворных является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — основной тормозной нейромедиатор центральной нервной системы. ГАМК-А рецептор лиганд-управляемый ионный канал: при связывании ГАМК канал открывается, ионы хлора входят в нейрон, вызывая гиперполяризацию мембраны и снижение возбудимости клетки.

Бензодиазепины связываются с аллостерическим сайтом ГАМК-А рецептора — участком, отличным от места связывания ГАМК. Это повышает частоту открытия ионного канала в ответ на обычные концентрации ГАМК. Барбитураты действуют иначе: они увеличивают время открытого состояния канала и в высоких дозах способны открывать канал даже без ГАМК, что объясняет их более высокую токсичность и узкое терапевтическое окно.

Z-препараты (золпидем, зопиклон) избирательно взаимодействуют с ГАМК-А рецепторами, содержащими α1-субъединицу, преимущественно представленную в головном мозге. Это обеспечивает седативный эффект при меньшем влиянии на мышечный тонус и тревогу по сравнению с бензодиазепинами.

¶Влияние на нейромедиаторные системы

Помимо ГАМК-системы, сон регулируется взаимодействием нескольких нейромедиаторных систем. Ацетилхолин, гистамин, норадреналин, серотонин и дофамин поддерживают бодрствование, а аденозин и орексин-связанные пути участвуют в индукции сна.

Антигистаминные снотворные (дифенгидрамин, доксиламин) блокируют H1-гистаминовые рецепторы в туберомамилярном ядре гипоталамуса — ключевой структуре, поддерживающей бодрствование. Поскольку гистаминергические нейроны активны преимущественно в дневное время, блокада H1-рецепторов вызывает сонливость. Седативный эффект антигистаминных сохраняется при повторном применении в меньшей степени, чем у бензодиазепинов, что связано с тахифилаксией.

Антидепрессант миртазапин сочетает блокаду H1-рецепторов с антагонизмом 5-HT2A-серотониновых рецепторов, что усиливает седативный эффект. Тразодон в низких дозах действует преимущественно как антагонист 5-HT2A-рецепторов и H1-блокатор.

¶Фармакокинетика

Время наступления действия определяется липофильностью и скоростью метаболизма препарата. Высоколипофильные бензодиазепины (триазолам, мидазолам) проникают через гематоэнцефалический барьер быстро, обеспечивая засыпание в течение 15–30 минут. Гидрофильные метаболиты выводятся медленнее, что определяет длительность действия.

По продолжительности эффекта снотворные делят на:

• Ультракороткодействующие (полувыведение < 6 ч) — золпидем, залеплон;
• Короткодействующие (6–12 ч) — зопиклон, триазолам;
• Средней длительности (12–24 ч) — нитразепам, темазепам;
• Долгодействующие (> 24 ч) — фенобарбитал, диазепам.

¶Толерантность и синдром отмены

При регулярном применении бензодиазепинов и барбитуратов формируется толерантность — снижение эффективности на фоне постоянного приёма. Механизм связан с регуляцией ГАМК-А рецепторов: длительная стимуляция приводит к снижению плотности рецепторов на мембране нейрона (рецепторная регуляция «вниз»).

Резкое прекращение приёма вызывает синдром отмены: тревогу, бессонницу, тремор, в тяжёлых случаях — судороги. Опасность отмены тем выше, чем короче период полувыведения и чем дольше применялся препарат. Z-препараты обладают меньшим потенциалом формирования толерантности, однако синдром отмены при их длительном применении также описан.

¶Проблема прямого и обратного эффекта

У части пациентов бензодиазепины вызывают парадоксальную реакцию — возбуждение, агрессию, ночные кошмары. Это связано с индивидуальными особенностями субъединичного состава ГАМК-А рецепторов и с влиянием на подтипы рецепторов, ответственные за тревогу и агрессию.

¶Перспективные направления

Исследуются снотворные, воздействующие на орексиновые рецепторы (антагонисты орексина). Суварексант (одобрен FDA в 2014 году) блокирует орексиновые рецепторы OX1 и OX2, что снижает активность систем бодрствования. Мелатонинергические агонисты (рамелтеон) воздействуют на MT1 и MT2 рецепторы гипоталамуса, участвующие в циркадной регуляции сна.

Источники:

• Гранатов В. М., Недогода Д. С. и соавт. «Снотворные средства: современные представления о механизмах действия»
• Машковский М. Д. «Лекарственные средства»
• Левин Я. И., Павлов В. А. «Современные снотворные: эффективность и безопасность» (РМЖ)
• Стадников А. А. «Фармакотерапия инсомнии»
• National Institute of Neurological Disorders and Stroke — «Brain Basics: Understanding Sleep»