Липопротеины высокой плотности¶
Липопротеины высокой плотности (ЛПВП, англ. high-density lipoproteins, HDL) — класс липопротеидных частиц плазмы крови, обеспечивающих обратный транспорт холестерина из периферических тканей в печень. Представляют собой сферические или дискоидные комплексы, ядро которых состоит из нейтральных липидов (в основном эфиров холестерина), а поверхностный монослой образован фосфолипидами, свободным холестерином и аполипопротеинами. Наиболее распространённые апопротеины ЛПВП — апоА-I и апоА-II. В клинической практике фракция ЛПВП ассоциируется с антиатерогенным действием, поэтому её концентрацию часто называют «хорошим холестерином».
¶История изучения
Представление о неоднородности липопротеинов плазмы сформировалось в середине XX века. В 1949–1950-х годах американские исследователи Джон Гофман и Фрэнк Линдгрен применили ультрацентрифугирование для разделения липопротеинов на классы по плотности: хилеомикроны, ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Метод аналитического ультрацентрифугирования Линдгрена долгое время оставался эталонным.
В 1975 году Джон Гласс и коллеги описали обратную зависимость между уровнем холестерина ЛПВП и риском ишемической болезни сердца, что положило начало массовым эпидемиологическим исследованиям. В 1980-х годах были расшифрованы структура апоА-I и механизмы взаимодействия ЛПВП с рецепторами печени. В 1990-х обнаружена роль белка-переносчика эфиров холестерина (CETP) в обмене липидов между фракциями. В России исследования липопротеинов велись в Институте экспериментальной и клинической медицины (ныне — в структуре Латвийского университета) и в кардиологических центрах Москвы и Санкт-Петербурга.
¶Классификация и структура
ЛПВП неоднородны по размеру, плотности и составу. Выделяют крупные (HDL2) и мелкие плотные (HDL3) субфракции; последние считаются более атерогенно опасными при снижении их уровня. По электрофоретической подвижности ЛПВП соответствуют альфа-фракции.
Основные компоненты частицы:
- Аполипопротеины: апоА-I (основной структурный белок, активирует лецитин-холестерин-ацилтрансферазу), апоА-II, апоС, апоЕ.
- Липиды: фосфолипиды, свободный холестерин, эфиры холестерина, триглицериды.
- Ферменты и белки-переносчики: ЛХАТ, CETP, фосфолипид-транспортный белок.
Плотность ЛПВП составляет 1,063–1,210 г/мл, диаметр частиц — от 7 до 12 нм.
¶Метаболизм и функции
Ключевая функция ЛПВП — обратный транспорт холестерина. Синтезируются частицы в печени и тонком кишечнике в виде « nascent» (незрелых) дискоидных форм, содержащих апоА-I. Затем они захватывают холестерин из макрофагов и других клеток через АТФ-связывающие кассетные транспортеры ABCA1 и ABCG1. Фермент ЛХАТ эстерифицирует холестерин, превращая дискоидную частицу в сферическую. Зрелые ЛПВП доставляют эфиры холестерина в печень через рецептор SR-BI, а также обменивают их на триглицериды с помощью CETP.
Дополнительные функции:
- противовоспалительное и антиоксидантное действие;
- участие в регуляции свёртывания крови и функции эндотелия;
- транспорт жирорастворимых витаминов и стероидных гормонов.
¶Клиническое значение
В эпидемиологических исследованиях (Framingham, PROCAM, российские проспективные когорты) низкий уровень холестерина ЛПВП устойчиво связан с повышенным риском атеросклероза и инфаркта миокарда. Референсные значения обычно составляют 1,0–1,5 ммоль/л для мужчин и 1,2–1,7 ммоль/л для женщин; значения ниже 1,0 и 1,3 ммоль/л соответственно рассматриваются как фактор риска.
Однако попытки фармакологического повышения ЛПВП не дали однозначного успеха. Ингибиторы CETP (торцетрапиб, далцетрапиб) повышали уровень ЛПВП, но не снижали смертность, а в ряде случаев ухудшали исходы. Это показало, что важна не столько концентрация, сколько функциональная активность частиц — способность к эффлюксу холестерина.
¶Факторы, влияющие на уровень ЛПВП
- Генетические: мутации в генах APOA1, ABCA1, CETP, LCAT.
- Образ жизни: физическая активность, отказ от курения, умеренное потребление алкоголя (данные противоречивы), средиземноморский тип питания.
- Метаболические: ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, гипертриглицеридемия снижают ЛПВП.
- Медикаментозные: никотиновая кислота, фибраты, статины (умеренно) повышают; бета-блокаторы, тиазиды — снижают.
¶Методы определения
В лабораторной практике концентрацию холестерина ЛПВП измеряют прямыми гомогенными методами без осаждения, а также методом осаждения с последующим ферментативным определением. Более точная оценка функции ЛПВП включает тест на эффлюкс холестерина и определение субфракций методом ядерного магнитного резонанса.
¶Современные направления исследований
Активно изучаются миметики апоА-I (например, препарат CER-001), инфузионные формы реконституированных ЛПВП, а также таргетная терапия через рецепторы ABCA1. Отдельное направление — поиск биомаркеров функциональности ЛПВП, которые могли бы точнее предсказывать сердечно-сосудистый риск, чем валовой уровень холестерина ЛПВП.
Источники: Клинические рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена (Минздрав России); руководство по кардиологии под редакцией Е. И. Чазова; материалы Всемирной организации здравоохранения по сердечно-сосудистым заболеваниям; публикации журнала «Кардиология».