Доксорубицин — противоопухолевый антибиотик¶
Доксорубицин — противоопухолевый антибиотик группы антрациклинов, применяемый в химиотерапии злокачественных новообразований. Относится к классу цитотоксических средств алкилирующего типа действия; входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Торговые названия включают Адриабластин, Фарморубицин, Доксорубин.
¶Химические свойства и строение
Доксорубицин — гидрохлорид доксорубицина, молекулярная формула C₂₇H₂₉NO₁₁. Красное кристаллическое вещество, растворимое в воде и метаноле. Химически относится к антрациклинам — группе природных пигментов, продуцируемых актиномицетами рода Streptomyces. Структурно близок к даунорубицину, отличаясь наличием гидроксильной группы в положении C-14.
¶История
Препарат выделен в 1967 году итальянскими исследователями из компании Farmitalia Carlo Erba из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Одновременно независимо получен в лаборатории компании Adria Laboratories в США, откуда произошло торговое название «Адриамицин». Клинические испытания начались в конце 1960-х годов, в 1974 году доксорубицин одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). В СССР препарат производился под названием «Адриабластин» на заводе «Биохимик» в Саратове.
¶Механизм действия
Действие доксорубицина реализуется несколькими путями:
- Интеркаляция в ДНК. Плоская антрациклиновая вставка встраивается между парами нуклеотидов, нарушая процесс транскрипции и репликации.
- Ингибирование топоизомеразы II. Препарат стабилизирует комплекс фермент–ДНК, препятствуя религации разрывов двойной спирали, что приводит к апоптозу клетки.
- Образование свободных радикалов. Кинон-хинон-метаболитный цикл генерирует реактивные формы кислорода, повреждающие мембраны и органеллы опухолевой клетки.
¶Фармакокинетика
При внутривенном введении быстро распределяется в тканях, связь с белками плазмы — около 50–85%. Период полувыведения составляет 20–48 часов, метаболизм происходит в печени с образованием активного метаболита доксорубицина. Выведение преимущественно через желчь, частично — почками. Проникает через гематоэнцефалический барьер в незначительных количествах.
¶Показания
Доксорубицин применяется в составе комбинированной химиотерапии при ряде злокачественных заболеваний:
- рак молочной железы;
- лимфомы (Ходжкина и неходжкинские);
- лейкозы (острый лимфобластный и миелобластный);
- остеосаркома, саркома Юинга, рабдомиосаркома;
- рак яичников, мочевого пузыря, щитовидной железы;
- мелкоклеточный рак лёгкого;
- множественная миелома, нейробластома, опухоль Вильмса.
¶Побочные эффекты
Основные нежелательные реакции:
| Токсичность | Проявления |
|---|---|
| Кардиотоксичность | Дозозависимая кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность; кумулятивная доза обычно не превышает 450–550 мг/м² |
| Миелосупрессия | Лейкопения, тромбоцитопения, анемия (надень 7–14 суток после введения) |
| Алопеция | Обратимая, часто полная |
| Тошнота, рвота | Выраженные, требуют противорвотной терапии |
| Стоматит | Мукозиты слизистой оболочки полости рта |
| Красная окраска мочи | Безобидное явление, обусловлено пигментом |
При попадании препарата в окружающие ткани возникает тяжёлый некроз, что требует немедленного введения глюкокортикоидов и местной инфильтрации.
¶Дозирование
Стандартная схема — 40–75 мг/м² поверхности тела каждые 21 день или 20–35 мг/м² еженедельно. В комбинированных протоколах (AC, CHOP, ABVD, CAF) дозы корректируются в зависимости от возраста, функции печени и предшествующей кумулятивной дозы. Существуют липосомальные формы (Доксил, Келикс), обладающие повышенным сродством к опухолевой ткани и сниженной кардиотоксичностью.
¶Аналоги и родственные соединения
К антрациклинам относятся даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон. Эпирубицин считается менее кардиотоксичным при сопоставимой эффективности. Структурные модификации доксорубицина (пегилированные липосомальные формы) используются для снижения системной токичности.
¶Применение в ветеринарии
Доксорубицин применяется для химиотерапии опухолей у собак и кошек — в частности, при лимфоме, мастоцитоме и карциномах. В ветеринарии используются как стандартные, так и липосомальные формы.
¶Интересные факты
Доксорубицин входит в список основных противоопухолевых препаратов Всемирной организации здравоохранения. По данным исследований, он остаётся одним из наиболее часто назначаемых цитостатиков в мире — ежегодно используется в сотнях тысяч терапевтических курсов. Красная окраска мочи пациентов после введения препарата неоднократно вызывала ложные тревоги, поскольку воспринимается как гематурия.
¶Источники
- Государственный реестр лекарственных средств РФ
- ВОЗ. Список основных лекарственных средств
- Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics
- Martindale: The Complete Drug Reference
- Р.К. Мурашов, А.Г. Чучалин. Химиотерапия злокачественных новообразований