Барбитуровая кислота и барбитураты¶
Барбитуровая кислота (2,4,6-триоксопиперидин, 2,4,6-тригидроксипиримидин) — органическое соединение, производное пиримидина, представляющее собой циклический амид малоновой кислоты и мочевины. Соли и сложные эфиры барбитуровой кислоты называются барбитуратами — классом лекарственных средств с седативным, снотворным и противосудорожным действием. Барбитураты были одними из первых массово применявшихся снотворных средств и до появления бензодиазепинов в 1960-х годах занимали ведущее место в фармакотерапии бессонницы и эпилепсии.
¶История
Барбитуровую кислоту впервые синтезировал немецкий химик Адольф фон Байер в 1864 году путём конденсации мочевины с малоновой кислотой. Название «барбитуровая кислота» закрепилось позднее — по одной из версий, в честь Барбары, подруги Байера, по другой — в честь святой Варвары, в день которой был совершён синтез.
Первым барбитуратом, получившим медицинское применение, стал диэтилбарбитуровая кислота (веронал), синтезированная Байером и Эмилем Фишером в 1901 году и запатентованная в 1903 году. Фишер и его ученик Йозеф фон Меринг показали его снотворное действие на животных; коммерческое название Veronal было выбрано по аналогии с латинским Verum (истина). Препарат поступил на рынок в 1904 году и стал одним из первых массовых снотворных средств.
В дальнейшем были синтезированы десятки барбитуратов с различной длительностью действия: фенобарбитал (люминал, 1912), амитал (1930), пентобарбитал (нембутал, 1930), секобарбитал (секонал, 1934), тиопентал (1936). Фенобарбитал до сих пор применяется как противосудорожное и противосудорожное средство.
¶Строение и свойства
Барбитуровая кислота — циклическая структура, содержащая два атома азота в 1- и 3-положениях пиримидинового кольца и три карбонильные группы в 2-, 4- и 6-положениях. Кислотные свойства обусловлены енольными формами; соединение образует соли с щелочами.
Фармакологическая активность барбитуратов определяется замещением в положении C5 пиримидинового кольца. Длительность действия препарата связана с липофильностью молекулы: производные с разветвлёнными алифатическими цепями (секобарбитал) действуют коротко, а с длинными неразветвлёнными цепями (фенобарбитал) — долго.
¶Классификация
По длительности действия барбитураты подразделяют на:
- Действующие длительно (фенобарбитал, барбитал) — эффект сохраняется 8–12 часов.
- Средней длительности (пентобарбитал, бутобарбитал) — 3–6 часов.
- Короткого действия (секобарбитал, гексобарбитал) — 1–3 часа.
- Очень короткого (ультракороткого) действия (тиопентал, гексабарбитал) — используются для внутривенного введения при наркозе.
¶Механизм действия
Барбитураты усиливают тормозную передачу в центральной нервной системе, взаимодействуя с ГАМК-рецепторами (подтип A). Они увеличивают время открытия хлоридного канала, связанного с рецептором, что повышает ток ионов хлора в нейрон и усиливает торможение. В высоких дозах барбитураты способны действовать и без ГАМК, открывая канал напрямую, что объясняет их токсичность при передозировке.
¶Применение
Исторически барбитураты применялись как:
- снотворные средства;
- транквилизаторы (против тревоги);
- противосудорожные препараты (фенобарбитал — входит в список essential medicines ВОЗ);
- средства для подготовки к хирургическим операциям;
- компоненты летальных инъекций в некоторых штатах США.
В настоящее время в медицинской практике большинство барбитуратов вытеснены бензодиазепинами и небензодиазепиновыми снотворными (зопиклон, золпидем) благодаря более безопасному профилю. Фенобарбитал сохраняет применение в развивающихся странах и как противосудорожное средство.
¶Зависимость и токсичность
Барбитураты вызывают лекарственную зависимость — как физическую, так и психологическую. Хроническое употребление приводит к толерантности и тяжёлому абстинентному синдрому, потенциально смертельному (судороги, галлюцинации, сердечно-сосудистый коллапс).
Передозировка барбитуратами — опасное для жизни состояние, проявляющееся угнетением дыхания, комой, гипотензией, гипотермией. Смешение с алкоголем и опиоидами резко усиливает эффект. Диазепам используется как антидот при тяжёлой интоксикации.
¶Правовой статус
В Российской Федерации ряд барбитуратов (фенобарбитал, барбитал, секобарбитал, пентобарбитал и др.) включён в Список II Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых ограничен. Их производство, хранение, перевозка и отпуск из аптек осуществляются по специальным правилам. Фенобарбитал также включён в список прекурсоров, что ограничивает его оборот как химического реагента.
¶Интересные факты
- Диэтилбарбитуровую кислоту в разное время принимали Марлен Дитрих, Джимми Хендрикс (предположительно, передозировка стала причиной его смерти в 1970 году), Мэрилин Монро (среди прочих препаратов, обнаруженных в её крови после смерти в 1962 году).
- Тиопентал натрия до сих пор применяется для так называемого «наркоза на короткой верёвке» — кратковременного внутривенного наркоза при операциях длительностью до 15 минут.
- Слово «барбитурат» вошло в обиходный язык как обобщённое обозначение любых седативных таблеток.
¶Исторические источники
- Фишер Э., Меринг Й. Über ein neues Schlafmittel // Therapie der Gegenwart. 1904.
- Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed.
- Машковский М. Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей.
- ВОЗ. Model List of Essential Medicines, 22nd list.