Упадацитиниб — ингибитор JAK1¶

Упадацитиниб — синтетическое низкомолекулярное лекарственное средство, селективный ингибитор янус-киназы 1 (JAK1), применяемое преимущественно для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Относится к классу таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (англ. targeted synthetic DMARDs) и выпускается для перорального приёма. Международное непатентованное наименование — упадацитиниб; торговое название — Ринвоq (Rinvoq). Разработан американской фармацевтической компанией AbbVie.

¶Механизм действия

Упадацитиниб избирательно и обратимо подавляет фермент JAK1 — одну из четырёх янус-киназ (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), участвующих в передаче сигнала от цитокинов внутрь клетки по так называемому JAK-STAT-пути. Связываясь с каталитическим доменом JAK1, препарат блокирует фосфорилирование сигнальных белков STAT и тем самым прерывает транскрипцию генов, отвечающих за синтез провоспалительных медиаторов.

Ключевая особенность упадацитиниба — селективность в отношении JAK1 по сравнению с JAK2 и JAK3. Многие цитокины, играющие центральную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний (интерлейкины IL-6, IL-2, интерфероны I и II типов), передают сигнал именно через пары, включающие JAK1. Считается, что относительная селективность позволяет сохранить часть физиологических функций других киназ и снизить вероятность некоторых нежелательных эффектов, характерных для неселективных ингибиторов JAK.

¶История разработки

Упадацитиниб был получен в ходе программы поиска селективных ингибиторов JAK1 в лабораториях AbbVie. Клинические исследования первой фазы начались в 2013–2014 годах. Препарат показал эффективность при ревматоидном артрите, и в августе 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его для лечения взрослых пациентов с умеренно активным или активным ревматоидным артритом при недостаточном ответе на метотрексат. В дальнейшем показания расширялись.

В Российской Федерации препарат зарегистрирован и применяется с 2020 года; он включён в перечни лекарственных средств, применяемых в рамках программы льготного лекарственного обеспечения по отдельным нозологиям.

¶Показания к применению

По мере накопления данных клинических исследований список одобренных показаний расширялся. К основным относятся:

• ревматоидный артрит у взрослых с недостаточным ответом на один или несколько базисных препаратов;
• псориатический артрит;
• анкилозирующий спондилит и нереитгенологический аксиальный спондилоартрит;
• атопический дерматит у взрослых и подростков при недостаточном контроле местной терапии;
• язвенный колит и болезнь Крона у взрослых с недостаточным ответом на стандартную терапию;
• гигантоклеточный артериит;
• алопеция (гнездная плешивость) тяжёлого течения у взрослых и подростков.

Формы выпуска — таблетки с пролонгированным высвобождением в дозировках 15, 30 и 45 мг. Препарат принимается один раз в сутки независимо от приёма пищи.

¶Безопасность и нежелательные явления

Профиль безопасности упадацитиниба типичен для класса ингибиторов JAK. Наиболее частые нежелательные реакции — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, повышение уровня креатинфосфокиназы, акне. К серьёзным рискам относятся:

• опоясывающий лишай и другие герпесвирусные инфекции;
• туберкулёз и оппортунистические инфекции;
• повышение риска серьёзных сердечно-сосудистых событий, венозной тромбоэмболии и злокачественных новообразований, особенно у пациентов старше 50 лет с факторами риска;
• повышение уровня липидов и печёночных ферментов;
• угнетение кроветворения (анемия, нейтропения, лимфопения).

В связи с этими данными регуляторные органы, включая FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), ввели ограничения: препараты класса ингибиторов JAK рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, у курильщиков и лиц с тромбоэмболическими событиями в анамнезе. Перед началом терапии обязательны скрининг на туберкулёз и гепатиты B и C, контроль лабораторных показателей крови.

¶Клиническая эффективность

Эффективность упадацитиниба подтверждена в программе клинических исследований SELECT, включавшей несколько крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний. При ревматоидном артрите монотерапия упадацитинибом превосходила метотрексат по частоте достижения ремиссии и низкой активности заболевания по индексу DAS28. В исследованиях при атопическом дерматите (программа Measure Up) значительная часть пациентов достигала очищения кожи или почти полного исчезновения высыпаний. При язвенном колите (программа U-ACHIEVE) препарат обеспечивал клиническую ремиссию у пациентов, не ответивших на биологическую терапию.

Сравнительные исследования показывают сопоставимую или превосходящую эффективность упадацитиниба по отношению к некоторым биологическим препаратам (адалимумабу, абатацепту) при пероральном пути введения, что является его важным практическим преимуществом.

¶Место в терапии

Упадацитиниб занимает нишу таргетной терапии второй линии после недостаточного ответа на традиционные базисные препараты (прежде всего метотрексат). Основные преимущества — пероральный приём, быстрое начало действия и отсутствие иммуногенности, свойственной биологическим средствам (образование антител к препарату). К недостаткам относят необходимость регулярного лабораторного мониторинга, риск инфекций и сравнительно высокую стоимость терапии.

Препарат входит в клинические рекомендации ряда профессиональных сообществ, включая Европейскую антиревматическую лигу (EULAR) и Американскую коллегию ревматологов (ACR), а также в российские клинические рекомендации по ревматологии и дерматологии.

¶Источники

• Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ринвоq (упадацитиниб).
• Отчёты о клинических исследованиях программы SELECT, Measure Up, U-ACHIEVE.
• Рекомендации EULAR и ACR по лечению ревматоидного артрита.
• Публикации FDA и EMA по безопасности ингибиторов JAK.
• Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации.