Саксаглиптин: ингибитор ДПП-4¶

Саксаглиптин — пероральный гипогликемический лекарственный препарат из класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), применяемый для лечения сахарного диабета 2-го типа. Действующее вещество представляет собой высокоселективный конкурентный ингибитор фермента ДПП-4, что приводит к повышению концентрации инкретиновых гормонов и опосредованному усилению секреции инсулина в ответ на приём пищи. Международное непатентованное наименование — саксаглиптин; химическое название — (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1³,⁷]дец-1-ил)ацетил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил. Препарат разработан компанией Bristol-Myers Squibb и применяется в клинической практике с конца 2000-х — начала 2010-х годов.

¶Механизм действия

Саксаглиптин относится к группе глиптинов — ингибиторов фермента ДПП-4. Этот фермент разрушает инкретиновые гормоны: глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), которые вырабатываются в кишечнике после еды и стимулируют секрецию инсулина.

Блокируя ДПП-4, саксаглиптин продлевает действие собственных инкретинов организма. Это ведёт к нескольким эффектам:

• повышению глюкозозависимой секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы;
• снижению секреции глюкагона альфа-клетками, что уменьшает продукцию глюкозы печенью;
• замедлению опорожнения желудка;
• умеренному снижению аппетита.

Ключевая особенность механизма — глюкозозависимость: усиление секреции инсулина происходит преимущественно при повышенном уровне глюкозы, поэтому риск гипогликемии при монотерапии низок. Саксаглиптин обладает высокой селективностью в отношении ДПП-4 по сравнению с родственными ферментами ДПП-8 и ДПП-9, что снижает вероятность побочных эффектов.

¶История разработки

Молекула саксаглиптина была создана в ходе целенаправленного поиска ингибиторов ДПП-4 с улучшенными фармакокинетическими свойствами. Одной из задач было устранение недостатков первого поколения глиптинов, в частности риска лекарственных взаимодействий и образования активных метаболитов.

Саксаглиптин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2009 году, а в дальнейшем — Европейским агентством по лекарственным средствам и регуляторами других стран. В России препарат зарегистрирован и применяется в клинической практике.

¶Фармакокинетика

Саксаглиптин принимается внутрь независимо от приёма пищи. После приёма быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови примерно через 2 часа. Биодоступность высокая. Метаболизируется в незначительной степени, преимущественно выводится почками в неизменённом виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция дозы. Период полувыведения составляет около 2,5–3 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки.

¶Применение

Основное показание — сахарный диабет 2-го типа у взрослых. Саксаглиптин используется как:

• монотерапия при недостаточной эффективности диеты и физической нагрузки;
• в комбинации с метформином, производными сульфонилурея, тиазолидиндионами или инсулином;
• в составе фиксированных комбинаций, в том числе с метформином.

Препарат применяется в дозировках 2,5 и 5 мг в сутки. При почечной недостаточности средней и тяжёлой степени доза снижается до 2,5 мг.

¶Эффективность и клинические данные

В клинических исследованиях саксаглиптин обеспечивал снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) примерно на 0,5–0,9 % в зависимости от исходного уровня и сопутствующей терапии. Препарат умеренно снижает уровень глюкозы натощак и после еды. Эффект сохраняется при длительном применении.

Поскольку саксаглиптин не вызывает значительного набора массы тела и редко провоцирует гипогликемию, он рассматривается как удобный вариант для пациентов, которым не подходят другие классы препаратов. Однако по гипогликемической активности он уступает метформину и некоторым другим средствам, поэтому чаще используется в комбинациях.

¶Безопасность и побочные эффекты

Профиль безопасности саксаглиптина в целом благоприятный. Наиболее частые нежелательные явления:

• назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей;
• головная боль;
• периферические отёки (редко);
• гипогликемия при сочетании с сульфонилуреей или инсулином.

Класс-специфические опасения, связанные с глиптинами, включают возможный риск панкреатита и артралгии; данные по этим эффектам неоднозначны. Саксаглиптин противопоказан при повышенной чувствительности к компонентам, при диабетическом кетоацидозе и диабете 1-го типа. Применение при беременности и в период грудного вскармливания не рекомендуется.

¶Место в терапии

Саксаглиптин занимает нишу пероральных препаратов второй-третьей линии. В рекомендациях по лечению диабета 2-го типа глиптины рассматриваются как один из вариантов при непереносимости или недостаточной эффективности метформина, а также в комбинациях. По сравнению с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортёра-2 (глифлозинами) и агонистами рецепторов ГПП-1, саксаглиптин уступает по влиянию на массу тела и сердечно-сосудистые исходы, но выигрывает в переносимости и простоте применения.

¶Интересные факты

• Саксаглиптин — один из немногих глиптинов, практически не образующих активных метаболитов.
• Его селективность к ДПП-4 в сотни раз превышает таковую к ДПП-8 и ДПП-9.
• Препарат выпускается как самостоятельно, так и в фиксированной комбинации с метформином.

Источники: инструкции по медицинскому применению препарата, материалы FDA и EMA, публикации в рецензируемых медицинских журналах, рекомендации по лечению сахарного диабета 2-го типа.