Протромбин — предшественник тромбина в свёртывании крови¶
Протромбин (фактор II свёртывания крови, международное обозначение — FII) — белок плазмы крови, синтезируемый в печени, который в процессе свёртывания крови превращается в тромбин — фермент, запускающий образование фибринового сгустка. Протромбин является одним из ключевых компонентов гемостаза; его уровень и функциональная активность оценивают с помощью лабораторных тестов, важнейшим из которых является протромбиновый индекс и международное нормализованное отношение (МНО).
¶Структура и биосинтез
Протромбин — гликопротеин с молекулярной массой около 72 кДа, состоящий из 579 аминокислот. Ген, кодирующий протромбин (F2), расположен на 11-й хромосоме человека. Белок синтезируется в гепатоцитах в виде неактивного предшественника (зимогена) и требует для своего созревания витамина К, который обеспечивает гамма-карбоксилирование глутаминовых остатков молекулы — процесс, необходимый для связывания протромбина с ионами кальция и фосфолипидной поверхностью.
В крови циркулирует неактивная форма протромбина. Активация происходит на поверхности тромбоцитов или повреждённого сосуда, где формируется так называемый протромбиназный комплекс, состоящий из факторов Xa, Va, ионов кальция и фосфолипидов. Под действием фактора Xa протромбин расщепляется и превращается в активный тромбин (фактор IIa), который далее катализирует превращение фибриногена в фибрин — основу кровяного сгустка.
¶Роль в свёртывании крови
Свёртывание крови представляет собой каскад последовательных ферментативных реакций, в которых неактивные прекурсоры (проферменты) превращаются в активные ферменты. Протромбин занимает в этом каскаде центральное место: он является точкой схождения внутреннего и внешнего путей активации свёртывания. Внешний путь запускается тканевым фактором, внутренний — при контакте крови с коллагеном повреждённого сосуда. Оба пути приводят к образованию фактора Xa, который в составе протромбиназного комплекса активирует протромбин.
Образовавшийся тромбин выполняет несколько функций: он превращает фибриноген в фибрин, активирует факторы V, VIII и XI (усиливая собственное образование по механизму положительной обратной связи), а также стимулирует агрегацию тромбоцитов через связывание с рецепторами PAR-1 и PAR-4 на их поверхности.
¶Клиническое значение
¶Определение уровня протромбина
В клинической практике непосредственное измерение концентрации протромбина в плазме выполняется относительно редко. Гораздо чаще используются функциональные тесты, оценивающие скорость свёртывания в зависимости от протромбина:
- Протромбиновый индекс (ПТИ) — отношение протромбинового времени пациента к протромбиновому времени контрольной плазмы, выраженное в процентах. Нормальные значения составляют 78–142 % (в зависимости от лаборатории и применяемого реагента).
- Международное нормализованное отношение (МНО) — стандартизированный показатель, рассчитываемый по формуле МНО = (протромбиновое время пациента / нормальное протромбиновое время) ^ ISI, где ISI — международный чувствительный индекс тромбопластина. МНО используется для контроля терапии непрямыми антикоагулянтами.
- Протромбиновое время (ПВ) — время, необходимое для образования сгустка в пробе плазмы после добавления тканевого фактора и кальция. Норма — 11–15 секунд.
¶Показания к исследованию
Определение протромбина и МНО назначают при подозрении на нарушения свёртываемости крови, перед хирургическими операциями, при заболеваниях печени, при длительной терапии варфарином и другими непрямыми антикоагулянтами, а также при диагностике дефицита витамина К.
¶Отклонения от нормы
Повышенный уровень протромбина (гиперпротромбинемия) может увеличивать риск тромбозов. Снижение уровня (гипопротромбинемия) сопровождается повышенной кровоточивостью и риском кровоизлияний. Причинами низкого уровня протромбина могут быть:
- дефицит витамина К (при заболеваниях кишечника, нарушении оттока желчи, несбалансированном питании);
- заболевания печени (гепатит, цирроз), при которых нарушается синтез белков свёртывания;
- наследственный дефицит протромбина (болезнь, известная как гипопротромбинемия I типа; описаны случаи аутосомно-рецессивного наследования);
- приём антикоагулянтов (варфарин, аценокумарол), действие которых направлено на блокирование витамин К-зависимых факторов свёртывания, включая протромбин;
- ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание), при котором расход факторов свёртывания.
¶Мутация протромбина
Известна наследственная мутация протромбина G20210A (замена гуанина на аденин в позиции 20210 гена F2), которая приводит к повышению уровня протромбина в плазме и увеличивает риск венозных тромбозов. Мутация наиболее распространена среди европейских популяций; её гетерозиготная форма выявляется примерно у 2–3 % европейцев.
¶Протромбиновое время в диагностике печёночных заболеваний
Поскольку протромбин синтезируется в печени, его уровень служит индикатором синтетической функции органа. Протромбиновый тест входит в стандартный комплекс биохимических показателей при обследовании пациентов с подозрением на печёночную недостаточность. В отличие от большинства показателей, протромбиновое время чувствительно к дефициту витамина К, что учитывается при дифференциальной диагностике.
¶История
Открытие протромбина связано с работами американского физиолога Элвина Старлинга и биохимика Уильяма Говарда Хоуза, а также с исследованиями датского учёного Эрика Варбурга, описавшего витамин К в 1930-х годах. В 1939 году Альберт Дам и Генри Дам установили роль витамина К в синтезе протромбина, за что Генри Дам в 1943 году был удостоен Нобелевской премии по физиологии или медицине. Термин «протромбин» был предложен для обозначения неактивного предшественника тромбина ещё в начале XX века.
Источники:
- Руководство по клинической лабораторной диагностике
- Гематология: национальное руководство (под ред. В. Н. Серова, О. А. Рукавицына)
- Справочник по патофизиологии свёртывания крови
- Материалы Нобелевского комитета по физиологии и медицине (1943)