Обратный захват серотонина¶

Обратный захват серотонина — процесс обратного поглощения нейромедиатора серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-HT) из синаптической щели обратно в пресинаптический нейрон с помощью специального белка-переносчика. Этот механизм регулирует продолжительность и интенсивность серотонинового сигнала между нейронами; его фармакологическая блокада лежит в основе действия антидепрессантов группы СИОЗС.

¶Биологическая роль механизма

Серотонин синтезируется из аминокислоты триптофана, накапливается в синаптических везикулах и высвобождается в синаптическую щель при прохождении нервного импульса. После выполнения сигнальной функции молекулы серотонина удаляются из щели тремя путями: ферментативным разрушением моноаминоксидазой (МАО), диффузией и обратным захватом. Основную роль играет именно обратный захват — он обеспечивает до 90 % удаления медиатора и позволяет нейрону быстро «перезагрузить» сигнал.

Переносчик серотонина (SERT, от англ. serotonin transporter) — белок из семейства натрий-хлоридных переносчиков моноаминов. Он связывает молекулу серотонина вместе с ионами натрия и хлорида и транспортирует её через мембрану в цитоплазму пресинаптического нейрона. Захваченный серотонин вновь упаковывается в везикулы транспортером VMAT2 и готов к следующему выбросу.

¶Регуляция и генетика

Активность SERT определяется геном SLC6A4, расположенным в 17-й хромосоме. В промоторной области гена известен полиморфизм 5-HTTLPR — вставка/делеция последовательности, из-за которой различают короткий (S) и длинный (L) аллели. Носители короткого аллели, как показывают исследования, имеют сниженную экспрессию переносчика и более выраженную реакцию стресс-систем; связь вариантов гена с депрессией остаётся предметом дискуссий.

¶Фармакологическая блокада

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, SSRI) обратимо связываются с SERT и блокируют транспорт серотонина. В результате медиатор дольше остаётся в синаптической щели и усиливает сигнализацию постсинаптических нейронов. К препаратам этой группы относятся флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам и флувоксамин.

Помимо СИОЗС, обратный захват серотонина блокируют:

• трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин) — действуют неселективно, затрагивая также переносчики норадреналина и дофамина, что объясняет более широкий спектр побочных эффектов;
• венлафаксин и дулоксетин — ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН);
• кокаин и амфетамины — блокируют или разрушают моноаминовые переносчики, что обуславливает их психостимулирующий и наркогенный эффект;
• тразодон — в малых дозах селективно ингибирует SERT и применяется при бессоннице.

Терапевтический эффект СИОЗС развивается не сразу: устойчивое улучшение настроения обычно наступает через 2–4 недели от начала приёма. Существующие гипотезы связывают это с постепенным снижением чувствительности ауторецепторов 5-HT1A и изменением нейропластичности.

¶Побочные эффекты

Блокада обратного захвата серотонина затрагивает не только центральную нервную систему. Серотониновые переносчики присутствуют в желудочно-кишечном тракте (около 90 % серотонина организма синтезируется энтерохромаффинными клетками кишечника), в тромбоцитах и сосудистой стенке. Поэтому типичные побочные эффекты СИОЗС включают тошноту, диарею, бессонницу или сонливость, сексуальную дисфункцию, головокружение и прибавку веса.

Редким, но опасным осложнением является серотониновый синдром — избыточная серотонинергическая активность, развивающаяся при сочетании нескольких препаратов, влияющих на этот медиатор. Проявляется тремором, гиперрефлексией, гипертермией, спутанностью сознания и мышечной ригидностью; требует отмены серотонинергических средств и симптоматической терапии.

¶Отмена препарата

Внезапное прекращение приёма СИОЗС может вызвать синдром отмены: головокружение, парестезии («ощущение удара тока»), тревогу, раздражительность, бессонницу и «мозговые зигзаги» (ощущение электрических разрядов). Для профилактики препараты отменяют постепенно, снижая дозу в течение нескольких недель.

¶Применение

СИОЗС являются препаратами первой линии при депрессии, генерализованном тревожном расстройстве, паническом расстройстве, социофобии, обсессивно-компульсивном расстройстве, посттравматическом стрессовом расстройстве и нервной булимии. В России они включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Источники:

• Голубев М. А. Клиническая психофармакология. — М.: ГЭОТАР-Медиа.
• Гилман А. Г. и др. Основы фармакологии. — М.: Практика.
• Справочник Видаль. Лекарственные препараты.
• Stahl S. M. Essential Psychopharmacology. — Cambridge University Press.
• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics.