Инкретины — гормоны кишечника¶
Инкретины — это группа пептидных гормонов, выделяемых клетками слизистой оболочки тонкого кишечника в ответ на поступление пищи, которые стимулируют секрецию инсулина поджелудочной железой. К ключевым представителям инкретинового семейства относят глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, или гастрин-ингибитирующий пепептид) и глюкагоноподобный пепептид-1 (ГПП-1). Инкретины объясняют феномен, известный как «инкретиновый эффект»: при пероральном введении глюкозы инсулина выделяется значительно больше, чем при внутривенном введении того же количества, хотя гликемия в обоих случаях одинакова.
¶Открытие и история
Термин «инкретин» (от лат. increatio — «внутреннее выделение») был предложен в 1930-х годах для обозначения факторов кишечного происхождения, усиливающих инсулиновый ответ на приём пищи. Долгое время существование инкретинов подтверждалось лишь косвенными экспериментами: так, введение экстрактов кишечника животным повышало уровень инсулина.
ГПП-1 был открыт в 1980-х годах при изучении прекурсора глюкагона — про-глюкагона. ГИП был выделен ранее, в начале 1970-х годов, и первоначально изучался как ингибитор желудочной секреции (отсюда второе название). Клиническое значение инкретинов резко возросло после того, как в 2000-х годах были разработаны ингибиторы ДПП-4 — фермента, быстро разрушающего ГПП-1 и ГИП. Эти препараты стали применяться для лечения сахарного диабета 2-го типа.
¶Классификация
| Гормон | Клетки-источник | Основные эффекты |
|---|---|---|
| ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид-1) | L-клетки подвздошной и толстой кишки | Стимуляция инсулиновой секреции, подавление глюкагона, замедление опорожнения желудка, насыщение |
| ГИП (гастрин-ингибитирующий пептид) | K-клетки двенадцатиперстной и тощей кишки | Стимуляция инсулина (преимущественно при гипергликемии), стимуляция секретина |
Оба гормона являются представителями семейства секретинового гормона и синтезируются в виде больших прекурсоров. ГПП-1 образуется из про-глюкагона под действием тканевого специфического фермента про-глюкагон-конвертазы 1/3.
¶Механизм действия
После приёма пищи, особенно содержащей углеводы и жиры, ГПП-1 и ГИП выделяются в кровоток. Оба гормона связываются со специфическими рецепторами на бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Активация рецептора ГПП-1 запускает каскад, приводящий к повышению внутриклеточного циклического АМФ, что усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина. Важной особенностью является именно глюкозозависимый характер: при нормальном уровне гликемии инкретины практически не вызывают выброса инсулина, что снижает риск гипогликемий.
ГПП-1 дополнительно подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками, замедляет эвакуацию содержимого желудка и влияет на центры насыщения в гипоталамусе, уменьшая потребление пищи. ГИП в меньшей степени влияет на моторику желудка, но усиливает секретин-зависимую секрецию бикарбонатов поджелудочной железой.
¶Инкретиновый эффект
Инкретиновый эффект — это разница между инсулиновым ответом на пероральную и внутривенную глюкозу при одинаковой гликемии. У здоровых людей инкретины обеспечивают от 50 до 70 % всего инсулина, выделяемого после еды. При сахарном диабете 2-го типа инкретиновый эффект существенно снижен: и концентрация ГПП-1 в крови, и чувствительность бета-клеток к инкретинам уменьшены. Этот дефицит считается одним из патогенетических механизмов заболевания.
¶Применение в медицине
На основе инкретинов созданы два класса препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа:
- Аналоги ГПП-1 (инъекционные): лираглутид, семаглутид, дулаглутид, эксенатид. Модифицированная молекула устойчива к ферменту ДПП-4 и имеет длительный период полувыведения. Некоторые из этих препаратов (семаглутид, лираглутид) применяются также для лечения ожирения — они снижают массу тела за счёт подавления аппетита и замедления опорожнения желудка.
- Ингибиторы ДПП-4 (пероральные, так называемые глиптины): ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин. Блокируют фермент, разрушающий эндогенные инкретины, тем самым повышая их концентрацию в крови.
Препараты этой группы не вызывают гипогликемий при монотерапии, не увеличивают массу тела (а аналоги ГПП-1 — снижают) и обладают кардиоваскулярными и нефропротективными эффектами, что подтверждено крупными клиническими исследованиями.
¶Прочие функции
Помимо углеводного обмена, инкретины участвуют в регуляции желудочной секреции, моторики кишечника, аппетита и, по данным ряда исследований, влияют на пролиферацию клеток кишечного эпителия и нейропротекцию. Роль ГПП-1 в центральной нервной системе изучается в контексте болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.
¶Источники
- Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Эндокринология. — М.: ГЭОТАР-Медиа.
- Хелдман С. Р. Инкретины и их роль в терапии сахарного диабета 2-го типа // Клиническая фармакология и терапия.
- Nauck M. A., Meier J. J. Incretin hormones: Their role in health and disease // Diabetes, Obesity and Metabolism.
- Материалы Всероссийской ассоциации эндокринологов.