Фебуксостат — уратснижающий препарат¶

Фебуксостат — лекарственное средство, относящееся к группе непуриновых ингибиторов ксантиноксидазы. Применяется для снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с гиперурикемией и подагрой. Выпускается в форме таблеток для перорального приёма. Международное непатентованное наименование — фебуксостат; торговые названия включают Аденурик, Фебуксостат и ряд других.

¶История и разработка

Фебуксостат был синтезирован в Японии в лабораториях компании Teijin в начале 2000-х годов. В отличие от широко применявшегося ранее аллопуринола, новая молекула создавалась как селективный и более мощный ингибитор ксантиноксидазы — фермента, катализирующего превращение гипоксантина в ксантин и далее в мочевую кислоту. Препарат был одобрен в Европейском союзе в 2008 году, в США — в 2009 году. В России фебуксостат зарегистрирован и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов; выпускаются как оригинальные, так и воспроизведённые (дженерические) лекарственные формы.

¶Механизм действия

Ксантиноксидаза катализирует два заключительных этапа пуринового обмена, завершающихся образованием мочевой кислоты. Фебуксостат избирательно и обратимо блокирует этот фермент, что приводит к снижению продукции мочевой кислоты и, соответственно, к уменьшению её концентрации в плазме крови. Препарат относится к непуриновым ингибиторам, то есть его структура не является аналогом пуринового основания, в отличие от аллопуринола. Это определяет особенности его взаимодействия с ферментом и профиль переносимости. Снижение уровня уратов способствует постепенному растворению отложений кристаллов мочевой кислоты (тофусов) в тканях и суставах.

¶Показания к применению

Основные показания:

• хроническая гиперурикемия при состояниях, сопровождающихся отложением уратов (в том числе при подагре с тофусами);
• гиперурикемия у пациентов с трансплантированными органами, получающих иммуносупрессивную терапию;
• непереносимость или недостаточная эффективность аллопуринола.

Препарат назначается для длительной, а не эпизодической терапии: устойчивый эффект развивается при регулярном приёме в течение нескольких недель.

¶Дозировка и режим приёма

Стандартная начальная доза для взрослых составляет 80 мг один раз в сутки независимо от приёма пищи. При недостаточном снижении уровня мочевой кислоты через 2–4 недели дозу могут увеличить до 120 мг в сутки. У пациентов с выраженным нарушением функции почек дозировка корректируется. Лечение обычно сочетают с профилактическим приёмом нестероидных противовоспалительных средств или колхицина в первые месяцы, поскольку резкое снижение уратов может спровоцировать обострение подагрического артрита.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь фебуксостат быстро всасывается; биодоступность достигает примерно 84 %. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 1–1,5 часа. Препарат активно связывается с белками плазмы (около 99 %). Метаболизируется в печени путём конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления; выводится преимущественно почками и через кишечник. Период полувыведения составляет порядка 5–8 часов. У пациентов с почечной недостаточностью возможно накопление препарата, что требует наблюдения.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции: обострение подагры в начале лечения, головная боль, диарея, тошнота, повышение активности печёночных ферментов, кожная сыпь. Редко отмечаются серьёзные реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса — Джонсона, а также сердечно-сосудистые осложнения, что стало предметом отдельных исследований.

Основные противопоказания:

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• одновременный приём азатиоприна и меркаптопурина (риск тяжёлой токсичности);
• беременность и период грудного вскармливания;
• тяжёлая печёночная недостаточность.

Применение у детей не рекомендуется ввиду отсутствия достаточных данных.

¶Сравнение с аллопуринолом

Аллопуринол длительное время оставался препаратом выбора при подагре. Фебуксостат обладает рядом отличий:

Фебуксостат чаще назначают при непереносимости аллопуринола или недостаточном ответе на него.

¶Значение и применение в России

В российской клинической практике фебуксостат применяется в ревматологии, нефрологии и при ведении пациентов после трансплантации. Подагра остаётся распространённым заболеванием, связанным с нарушением пуринового обмена, и уратснижающая терапия рассматривается как основа её долгосрочного контроля. Доступность дженерических форм расширила применение препарата. Назначение и контроль лечения осуществляет врач; самолечение недопустимо. Препарат отпускается по рецепту.

¶Критика и дискуссионные вопросы

После публикации исследований, указавших на возможное повышение риска сердечно-сосудистых событий при приёме фебуксостата у пациентов с сопутствующей патологией, регуляторные органы ряда стран выпустили предупреждения и рекомендации по наблюдению. Последующие метаанализы не дали однозначного подтверждения этой связи, и вопрос остаётся предметом научной дискуссии. Также обсуждается экономическая доступность препарата по сравнению с более дешёвым аллопуринолом.

Источники: инструкции по медицинскому применению препарата; публикации Всемирной организации здравоохранения; рекомендации по диагностике и лечению подагры; обзоры в рецензируемых медицинских журналах.