Апротинин — ингибитор протеаз¶
Апротинин — природный полипептидный ингибитор сериновых протеаз, применяемый в медицине для снижения кровопотери при хирургических вмешательствах. Представляет собой одноцепочечный белок из 58 аминокислот с молекулярной массой около 6,5 кДа, содержащий три дисульфидных мостика. Апротинин обратимо связывается с активным центром трипсина, плазмина, калликреина и ряд других ферментов, блокируя их протеолитическую активность. В фармакологии известен под торговыми названиями Гордокс, Трасилол, Ингитрин.
¶Происхождение и история
Апротинин был впервые выделен из поджелудочной железы крупного рогатого скота немецким биохимиком Куртом Хитцем и его коллегами в 1930-х годах. Первоначально соединение изучалось как ингибитор трипсина и калликреина in vitro. В 1950-х годах в ГДР начались клинические исследования применения апротинина для уменьшения кровотечений при операциях на сердце с использованием аппарата искусственного кровообращения. Коммерческий препарат Трасилол (Bayer) был одобрен для медицинского применения в 1960-х годах и на десятилетия стал стандартным средством профилактики послеоперационного кровотечения в кардиохирургии.
В 2006 году применение апротинина было временно приостановлено после публикации исследования BART (Blood Management Using Aprotinin Transfusions), показавшего повышенный риск смертности пациентов на фоне терапии. Препарат был снят с рынка в ряде стран, включая Канаду и США. Впоследствии, после переанализа данных и проведения дополнительных исследований (например, исследования MANGA), Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) в 2012 году вернуло апротинин в оборот с ограничениями: его разрешено применять только у пациентов с высоким риском массивного кровотечения, когда альтернативные гемостатические средства неэффективны.
¶Механизм действия
Апротинин образует прочный комплекс с активным центром сериновых протеаз, имитируя субстрат фермента. Ингибирование трипсина и плазмина предотвращает преждевременную деградацию фибриногена и факторов свёртывания, что поддерживает стабильность сформированного тромба. Блокада калликреина снижает образование брадикинина и активацию контактной системы свёртывания, уменьшая системный воспалительный ответ, сопровождающий искусственное кровообращение. Связывание апротинина с ферментами необратимо по характеру на физиологических условиях, однако при передозировке возможно развитие анафилактических реакций.
¶Фармакокинетика
При внутривенном введении апротинин распределяется преимущественно во внеклеточном пространстве. Период полувыведения составляет около 150 минут. Выведение осуществляется преимущественно почками в неизменённом виде и путём метаболизма в лизосомах клеток почечного эпителия. При повторном введении возможно образование антипротеиновых антител, что повышает риск анафилаксии при повторных курсах терапии.
¶Показания
Основные клинические показания к применению:
- Профилактика и лечение массивного кровотечения при операциях на сердце с применением аппарата искусственного кровообращения.
- Повторные операции на сердце, когда риск кровотечения повышен.
- Крупные хирургические вмешательства с высоким риском гиперфибринолиза (например, трансплантация печени).
- Острые панкреатиты — в ряде стран апротинин применялся для подавления избыточной протеолитической активности, хотя эффективность в этом показании остаётся спорной.
¶Побочные эффекты и противопоказания
Наиболее серьёзным осложнением является анафилактический шок, частота которого, по разным данным, составляет от 0,05 до 1,0 % случаев, в основном при повторном введении. Среди прочих побочных реакций отмечаются бронхоспазм, нефротоксичность (вплоть до острой почечной недостаточности), тромбоэмболические осложнения, нарушения сердечного ритма. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к апротинину или белкам крупного рогатого скота, в I триместре беременности, при одновременном применении с тромболитиками.
¶Альтернативы
Вместо апротинина в кардиохирургии применяются другие антифибринолитические средства: транексамовая кислота и аминокапроновая кислота, ингибирующие плазминоген. Эти препараты дешевле и обладают более благоприятным профилем безопасности, однако, по данным ряда исследований, уступают апротинину по гемостатической эффективности при массивных кровотечениях.
¶Регуляторный статус в России
В Российской Федерации апротинин включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Препарат зарегистрирован и доступен под торговыми названиями Гордокс (производство Gedeon Richter, Венгрия) и Трасилол. Применение осуществляется строго по показаниям в условиях стационара.
¶Интересные факты
Апротинин является одним из немногих белковых лекарственных средств, получаемых из природного сырья (поджелудочной железы крупного рогатого скота), а не методом генной инженерии. Его структура была полностью расшифрована в 1970-х годах, что сделало его классической моделью для изучения механизмов ферментативного катализа и ингибирования. В биохимии апротинин традиционно добавляют в лизаты клеток при выделении белков для защиты от протеолитической деградации.
Источники:
- Инструкция по медицинскому применению препарата Гордокс
- D. Royston, «The historical development of aprotinin», Anaesthesia, 1998
- «Effects of Aprotinin on Renal Outcomes in Patients Undergoing Cardiac Surgery» (исследование BART), NEJM, 2008
- EMA, EPAR — Trasylol (aprotinin), 2012
- Справочник ВОЗ «Essential Medicines List»