Тирзепатид: механизм действия и применение¶

Тирзепатид — синтетический полипептидный гипогликемический препарат, агонист рецепторов двух инкретиновых гормонов: глюкозоподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Разработан американской фармацевтической компанией Eli Lilly and Company. Применяется для лечения сахарного диабета 2-го типа и хронического ожирения. Препарат вводится подкожно один раз в неделю и выпускается под торговыми наименованиями «Мунджаро» (Mounjaro) для терапии диабета и «Зепбаунд» (Zepbound) для контроля массы тела.

¶История разработки

Разработка тирзепатида началась в 2010-х годах в исследовательском центре Eli Lilly. Молекула была сконструирована на основе нативной последовательности ГИП с добавлением фрагментов, обеспечивающих сродство к рецептору ГПП-1. В доклинических исследованиях соединение показало более высокую эффективность по сравнению с селективными агонистами ГПП-1, такими как семаглутид.

Клинические испытания фазы III проводились в рамках программы SURPASS (для диабета) и SURMOUNT (для ожирения). В мае 2022 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило тирзепатид под названием «Мунджаро» для улучшения гликемического контроля у взрослых с диабетом 2-го типа. В ноябре 2023 года FDA расширило показания, одобрив препарат под брендом «Зепбаунд» для долгосрочного контроля веса у взрослых с ожирением или избыточной массой тела при наличии сопутствующих заболеваний. В России препарат не зарегистрирован; ввоз и оборот тирзепатида на территории РФ не разрешены официально.

¶Химическое строение и механизм действия

Тирзепатид представляет собой линейный пептид из 39 аминокислотных остатков. Его структура основана на последовательности нативного ГИП, модифицированной для повышения стабильности и селективности. Ключевые изменения включают замены аминокислот в позициях, отвечающих за связывание с рецептором ГПП-1, а также присоединение жирной кислоты (ацилирование) для связывания с альбумином плазмы, что значительно удлиняет период полувыведения.

Механизм действия препарата двойной. Связываясь с рецептором ГИП, тирзепатид усиливает секрецию инсулина поджелудочной железой в ответ на прием пищи. Одновременная активация рецептора ГПП-1 обеспечивает дополнительные эффекты: замедление опорожнения желудка, снижение секреции глюкагона и центральное подавление аппетита. Считается, что коактивация обоих рецепторов обеспечивает более выраженное снижение уровня глюкозы и массы тела по сравнению с моноагонистами ГПП-1.

¶Фармакокинетика

После подкожной инъекции максимальная концентрация в плазме достигается через 24–72 часа. Связывание с альбумином плазмы составляет около 99%. Период полувыведения — приблизительно 5 дней, что позволяет вводить препарат один раз в неделю. Равновесная концентрация достигается после четырех недель регулярного применения. Метаболизм осуществляется преимущественно путем протеолитического расщепления пептидной цепи. Выведение происходит через почки и желудочно-кишечный тракт.

¶Клиническая эффективность

¶Сахарный диабет 2-го типа

В исследованиях программы SURPASS тирзепатид в дозах 5, 10 и 15 мг продемонстрировал дозозависимое снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1,9–2,4 процентных пункта от исходного уровня. В сравнительных исследованиях препарат показал большее снижение HbA1c, чем семаглутид 1 мг, инсулин гларгин и инсулин деглудек. Доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c ниже 5,7% (норма без диабета), составляла до 50% в группе максимальной дозы.

¶Ожирение

В программе SURMOUNT у пациентов с ожирением без диабета среднее снижение массы тела через 72 недели составило 15–21% в зависимости от дозы. В исследовании SURMOUNT-4 после 36 недель терапии и последующего 52-недельного периода отмены препарата было показано, что продолжение лечения предотвращает регресс массы тела. Эффективность препарата в снижении веса сопоставима с результатами бариатрической хирургии у части пациентов.

¶Показания и противопоказания

Тирзепатид показан в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа, а также для долгосрочного контроля массы тела у взрослых с индексом массы тела (ИМТ) 30 кг/м² и выше или ИМТ 27 кг/м² и выше при наличии как минимум одного сопутствующего заболевания (например, гипертонии, дислипидемии, обструктивного апноэ сна).

Противопоказания включают:

• индивидуальную гиперчувствительность к компонентам препарата;
• наличие в анамнезе медуллярного рака щитовидной железы или синдрома множественных эндокринных неоплазий 2-го типа;
• беременность и период грудного вскармливания.

Препарат не рекомендуется пациентам с сахарным диабетом 1-го типа и для лечения диабетического кетоацидоза.

¶Нежелательные реакции

Наиболее частые побочные эффекты связаны с желудочно-кишечным трактом: тошнота (встречается у 15–24% пациентов), диарея, рвота, запор и боли в животе. Эти явления наиболее выражены в период титрации дозы и обычно уменьшаются со временем. К серьезным нежелательным явлениям относятся панкреатит, холелитиаз (камни в желчном пузыре), гипогликемия (преимущественно при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином), а также анафилактические реакции. В доклинических исследованиях на грызунах наблюдалось развитие С-клеточных опухолей щитовидной железы, однако значимого увеличения частоты медуллярного рака у человека в клинических испытаниях не зафиксировано.

¶Особенности применения

Тирзепатид выпускается в виде раствора для инъекций в предварительно заполненных шприц-ручках. Начальная доза составляет 2,5 мг один раз в неделю; через четыре недели дозу увеличивают до 5 мг. При необходимости дозу повышают с шагом 2,5 мг каждые четыре недели до максимальной — 15 мг. Препарат вводят в подкожно-жировую клетчатку живота, бедра или плеча в любое время суток независимо от приема пищи.

При пропуске очередной инъекции препарат следует ввести в течение четырех дней после запланированной даты. При одновременном применении с пероральными контрацептивами рекомендуется временный переход на альтернативные методы контрацепции в связи с возможным замедлением опорожнения желудка и снижением всасывания препаратов.

¶Значение и перспективы

Тирзепатид стал первым одобренным представителем класса двойных агонистов рецепторов инкретинов. Его появление расширило терапевтические возможности эндокринологии, предложив пациентам с диабетом 2-го типа и ожирением более эффективную альтернативу существующим препаратам. Ведутся исследования по применению тирзепатида при неалкогольном стеатогепатите, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса и хронической болезни почек. В 2024–2025 годах опубликованы данные, свидетельствующие о снижении риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ожирением и предиабетом на фоне терапии препаратом.