Стрептомицин — противотуберкулёзный антибиотик¶

Стрептомицин — первый из открытых аминогликозидных антибиотиков, противомикробное средство, активное прежде всего в отношении микобактерий туберкулёза. Открыт в 1943 году в лаборатории Сельмана Ваксмана в Rutgers University; в 1944 году впервые применён для лечения туберкулёза. Стрептомицин стал первым препаратом, позволившим эффективно бороться с туберкулёзом, и в 1952 году Ваксман был удостоен Нобелевской премии по физиологии или медицине «за открытие стрептомицина — первого антибиотика, эффективного при лечении туберкулёза».

¶Химические свойства и строение

Стрептомицин относится к аминогликозидам — группе антибиотиков, молекулы которых состоят из аминосахаров, связанных гликозидными связями с агликоновым циклом. Химическая формула стрептомицина — C₂₁H₃₉N₇O₁₂. В молекуле присутствуют три компонента: стрептидин (гуанидинсодержащий циклический спирт), стрептоза (пятичленный сахар) и N-метил-L-глюкозамин. Стрептомицин образует соли, в частности гидрохлорид и сернокислую (сульфат) соль, которые применяются в медицинской практике. Препарат устойчив в кислой среде, но разрушается в щелочной.

¶Механизм действия

Стрептомицин связывается с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы, нарушая процесс инициации синтеза белка и вызывая появление ошибочных белков, встроенных в бактериальную мембрану. В результате нарушается проницаемость мембраны, и бактериальная клетка погибает. Действие бактерицидное, причём наиболее активен препарат в отношении делящихся микроорганизмов.

¶Спектр активности

Стрептомицин активен преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий (Klebsiella, Enterobacter, Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Haemophilus influenzae) и микобактерий. Ключевое значение имеет его активность в отношении Mycobacterium tuberculosis, включая штаммы, устойчивые к стрептомицину. Стрептомицин не действует на большинство грамположительных бактерий, анаэробы, хламидии и простейших. Среди аминогликозидов стрептомицин выделяется относительно слабой активностью в отношении энтеробактерий и, наоборот, высокой активностью в отношении микобактерий.

¶История открытия

Исследования, приведшие к открытию стрептомицина, начались в 1937 году, когда Сельман Ваксман и его сотрудники изучали почвенные актиномицеты — актиномицеты, как предполагалось, могли продуцировать вещества, подавляющие рост бактерий. В 1943 году аспирант Ваксмана Альберт Шац выделил из образца почвы, присланного из Сан-Паулу (Бразилия), актиномицет Streptomyces griseus, продуцирующий вещество, активное в отношении туберкулёзной палочки. В 1944 году препарат был испытан на пациентах с прогрессирующим туберкулёзом — первые клинические результаты оказались обнадёживающими.

Открытие стрептомицина стало поворотным моментом в борьбе с туберкулёзом, который до этого времени лечился преимущественно методами гигиенической терапии (санатории, климатотерапия, пневмоторакс). В 1946 году стрептомицин был включён в стандартные схемы лечения туберкулёза в США и Европе. В СССР производство стрептомицина было развёрнуто в конце 1940-х годов на заводе «Антибиотик» в Москве (впоследствии НПО «Биохимик») и на других предприятиях.

¶Клиническое применение

Основное показание к применению стрептомицина — туберкулёз, прежде всего туберкулёз лёгких, а также туберкулёзный менингит и диссеминированные формы. В современных российских и международных протоколах стрептомицин включён в состав стандартных схем противотуберкулёзной терапии (в частности, в схему 2S(H)REZ/4REZ, где S — стрептомицин). Препарат применяется также при чуме, бруцеллёзе, туляремии, актиномикозе и инфекциях, вызванных устойчивыми к пенициллину штаммами.

Стрептомицин вводят внутримышечно, так как препарат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Суточная доза для взрослых обычно составляет 0,5–1 г, кратность введения — 1 раз в сутки. Длительность курса определяется характером заболевания; при туберкулёзе курс может составлять от 3 до 6 месяцев и более.

¶Резистентность

Устойчивость к стрептомицину формируется относительно быстро, поэтому препарат никогда не применяется в монотерапии. Основной механизм резистентности — мутации в генах rpsL (кодирующем белок S12 рибосомы) и rrs (кодирующем 16S рРНК). Перекрёстная устойчивость с другими аминогликозидами отсутствует, что позволяет применять стрептомицин при инфекциях, вызванных штаммами, резистентными к гентамицину и амикацину, и наоборот.

¶Побочные эффекты

Основные побочные эффекты стрептомицина связаны с токсическим действием на VIII пару черепных нервов (вестибулярные и слуховые ганглии), что проявляется головокружением, шумом в ушах, снижением слуха, вплоть до необратимой глухоты. Возможны аллергические реакции, включая анафилаксию, нефротоксичность, нейромышечная блокада (особенно при одновременном применении с наркозными средствами). В период беременности стрептомицин противопоказан из-за риска ототоксического действия на плод.

¶Стрептомицин в СССР и России

В СССР стрептомицин производился с 1948 года, в том числе на заводе «Антибиотик» (Москва), Сумском химико-фармацевтическом заводе и других предприятиях. Стрептомицин стал одним из символов послевоенной советской медицины и сыграл важную роль в снижении смертности от туберкулёза в стране. В настоящее время стрептомицин включён в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) РФ и продолжает применяться в противотуберкулёзной терапии, в том числе в составе схем для лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза.

¶История спора о приоритете

В 1950-е годы между Ваксманом и его бывшим аспирантом Альбертом Шацем разгорелся спор о приоритете в открытии стрептомицина. Шац утверждал, что именно он выделил штамм и провёл первые испытания, тогда как Ваксман приписывал открытие себе и своей лаборатории. Судебный иск Шаца был урегулирован мировым соглашением, однако научное сообщество в целом признало приоритет Ваксмана как руководителя исследовательской программы.

Источники:

• Ваксман С. А. «Микробиологический контроль» и «Стрептомицин: открытие и применение»
• Клинические рекомендации МЗ РФ «Туберкулёз лёгких и внелёгочные формы»
• Handbook of Antimicrobial Agents / под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Беленького
• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, раздел об аминогликозидах
• Шац А. «Стрептомицин: открытие, которое изменило мир» (Stramp: The Story of an Antibiotic)