Синдром Ретта¶

Синдром Ретта — генетическое нейродегенеративное заболевание, преимущественно поражающее девочек, характеризующееся тяжёлым нарушением развития центральной нервной системы с постепенной утратой ранее приобретённых навыков. Заболевание относится к числу редких (орфанных) нарушений развития; по различным оценкам, частота составляет около 1 случая на 10 000–15 000 живорождённых девочек. Впервые синдром был описан австрийским врачом Андреасом Реттом в 1966 году, однако международное признание болезнь получила после публикации шведского исследователя Бенгта Хагберга в 1983 году.

¶Этиология и генетика

Основной причиной синдрома Ретта является мутация гена MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2), расположенного в хромосоме Xq28. Белок MeCP2 участвует в регуляции экспрессии генов в нейронах, обеспечивая «считывание» метилированных участков ДНК и подавление или активацию соответствующих генов. Нарушение его функции приводит к дефектам синаптического созревания, дендритного ветвления и миелинизации.

Ген MECP2 связан с X-хромосомой, поэтому болезнь преимущественно поражает девочек: у мальчиков с мутацией этого гена обычно наступает внутриутробная гибель либо тяжёлые неонатальные энцефалопатии, не совместимые с жизнью. Однако описаны случаи синдрома Ретта у мальчиков с синдромом Клайнфельтера (47,XXY) или соматическими мозаицизмами по гену MECP2.

Выявлено свыше 700 различных мутаций гена MECP2, наиболее частые из которых — замены нуклеотидов R168W, R255X, R270X, T158M и дупликации экзона 4. Примерно в 95–98 % случаев мутации являются спорадическими (возникающими de novo), то есть не наследуются от родителей. Около 0,5–1 % случаев обусловлены мутацией гена CDKL5, а также изменениями в гене FOXG1, что некоторые исследователи выделяют в отдельные формы — «варианты синдрома Ретта».

¶Классификация

Согласно классификации, предложенной в 2002 году Международным советом по синдрому Ретта, выделяют типичную форму и варианты течения:

Форма	Ген	Особенности
Типичный синдром Ретта	MECP2	Классическое течение с полной картиной болезни
Запад-Синдром (Zappella variant)	MECP2	Сохранение речи и некоторых навыков, более благоприятное течение
Форма Кондина (Congenital variant)	MECP2	Тяжёлое течение с рождения, судороги, микроцефалия
Форма Роландской эпилепсии	CDKL5	Ранние инфантильные спазмы
Форма Леонгарда (Leonard variant)	FOXG1	Врождённая микроцефалия, атипичная моторика

¶Клиническая картина

Течение синдрома Ретта подразделяют на четыре клинические стадии.

Стадия I (ранняя дестабилизация, 6–18 месяцев). Развитие ребёнка до 6–12 месяцев может быть относительно нормальным: дети удерживают взгляд, улыбаются, начинают сидеть. Затем появляются первые признаки регресса — снижение интереса к играм, уменьшение контакта глаз, замедление роста головы (окружность головы перестаёт увеличиваться — так называемая стационарная микроцефалия).

Стадия II (быстрая деградация, от 1 до 4 лет). Характерна утрата ранее приобретённых навыков: речи, целенаправленных движений руками, ходьбы. Появляются стереотипные движения кистями — «мытьё рук», «отжимание», «хлопанье». Нарушается координация, возникает атаксия. Снижается мышечная сила, формируется мышечная дистония.

Стадия III ( псевдостабилизация, от 2 до 10 лет). Симптомы стабилизируются, поведение может улучшаться: дети снова устанавливают зрительный контакт, взаимодействуют с окружающими. Сохраняются стереотипии рук, атаксия, нарушения дыхания (эпизоды гипервентиляции с чередованием апноэ). Часто возникает эпилепсия (у 50–80 % пациенток), сколиоз, аритмии.

Стадия IV (поздняя моторная деградация, после 10 лет). Многие пациентки утрачивают способность ходить (если она сохранялась), прогрессируют сколиоз, контрактуры суставов. При этом когнитивные и поведенческие функции могут оставаться стабильными ещё много лет.

¶Диагностика

Диагноз основывается на клинических критериях (основные и дополнительные) и подтверждается молекулярно-генетическим анализом гена MECP2. Дополнительно применяются электроэнцефалография (для выявления эпилептиформной активности), МРТ головного мозга (для исключения других причин регресса), биохимические исследования. В России молекулярная диагностика доступна в ряде генетических центров; с 2020-х годов генетические исследования постепенно включаются в систему обязательного медицинского страхования.

¶Лечение

Специфического лечения синдрома Ретта не существует; терапия симптоматическая. Назначаются противосудорожные препараты при эпилепсии, ортопедическая коррекция сколиоза, ЛФК, логопедическая помощь. Работы по разработке терапии направлены на коррекцию экспрессии гена MECP2 (генная терапия, антисенс-олигонуклеотиды), однако клинические испытания находятся на ранних этапах.

¶Прогноз

Продолжительность жизни пациенток с синдромом Ретта существенно увеличилась за последние десятилетия и в развитых странах достигает 40–50 лет и более. Основные причины смерти — осложнения пневмоний на фоне аспирации, нарушения сердечного ритма.