Синдром Линча — наследственный рак кишечника¶

Синдром Линча — наследственное заболевание, при котором повышается риск развития злокачественных опухолей, прежде всего колоректального рака, а также рака эндометрия, яичников, желудка, мочевыводящих путей и ряда других органов. Синдром обусловлен мутациями в генах системы mismatch repair (MMR) — исправления ошибок репликации ДНК, таких как MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Заболеваемость в популяции оценивается примерно в 1:2700–1:4400, хотя точные данные различаются в разных исследованиях.

¶История

Впервые закономерность семейной агрегации колоректального рака описал в 1895 году немецкий врач Альфред Варбург. В 1966 году американский врач Генри Линч (Henry Lynch) опубликовал обзор, описавший две семьи с множественными случаями рака толстой кишки и рака эндометрия, что впоследствии получило название «синдром Линча» (ранее также использовались термины «семейный неполипозный рак толстой кишки», HNPCC). В 1990-х годах были идентифицированы гены MMR, мутации в которых вызывают синдром. В 2004 году Международное общество гастроинтестинальных опухолей (GI) предложило критерии Amsterdam, а позже — критерии Bethesda для выявления пациентов с подозрением на синдром.

¶Генетика

Система репарации несоответствий (MMR) участвует в исправлении ошибок, возникающих при удвоении ДНК. При мутации одного из генов MMR клетка теряет способность корректировать такие ошибки, что ведёт к накоплению мутаций и микросателлитной нестабильности (MSI). Описаны две формы синдрома:

• Lynch syndrome 1 — ассоциирован с мутациями в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и предполагает только колоректальный рак;
• Lynch syndrome 2 — включает колоректальный рак в сочетании с раком эндометрия или другими внекишечными опухолями.

Наиболее частые мутации — в генах MLH1 и MSH2, на них приходится до 60–80 % случаев. Ген MSH6 ассоциирован с более мягким течением и более поздним началом заболевания. Мутации в гене EPCAM, приводящие к эпигенетическому «выключению» MSH2, также вызывают синдром Линча.

¶Клинические проявления

Основной риск при синдроме Линча — колоректальный рак. Средний возраст диагностики составляет 44–61 год, что на 15–20 лет раньше, чем в общей популяции. Рак при синдроме чаще локализуется в проксимальном (правом) отделе толстой кишки. Риск развития колоректального рака к 70 годам оценивается в 40–80 % в зависимости от гена.

Внекишечные опухоли, ассоциированные с синдромом:

¶Диагностика

Выявление синдрома Линча основывается на нескольких подходах:

1. Семейный анамнез — применение критериев Amsterdam (3 родственника первой степени, 2 поколения, один младше 50 лет, исключение семейного аденоматозного полипоза).
2. Иммуногистохимическое исследование опухоли — определение экспрессии белков MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Отсутствие экспрессии одного или нескольких белков указывает на дефект системы.
3. Тест на микросателлитную нестабильность (MSI) — определение статуса MSI в опухолевой ткани.
4. Генетическое тестирование — анализ генов MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM для подтверждения носительства патогенной мутации. Рекомендуется начинать с опухолевого тестирования (IHC или MSI), а генетический анализ проводить при положительном результате.

В России генетическое тестирование на мутации генов MMR доступно в ряде научных центров и частных лабораторий; для части семей проводится локализация мутаций с последующим целевым семейным тестированием.

¶Ведение пациентов

Пациентам с подтверждённым синдромом Линча рекомендованы:

• Колоноскопия каждые 1–2 года, начиная с 20–25 лет (или на 2–5 лет раньше, чем возраст ранней диагностики в семье);
• Гистерэктомия с сальпингоофорэктомией после завершения репродуктивного плана — профилактическое удаление матки и яичников, снижающее риск рака эндометрия и яичников;
• ЭГДС (гастроскопия) — в регионах с повышенной заболеваемостью раком желудка;
• Анализ мочи и цистоскопия — по показаниям;
• Аспирин — по данным исследования CAPP2, длительный приём ацетилсалициловой кислоты снижает риск колоректального рака у носителей мутаций.

При уже развившемся колоректальном раке у пациентов с синдромом Линча обычно рекомендуется тотальная колэктомия вместо сегментарной резекции из-за высокого риска метахронных опухолей.

¶Значение для онкологии

Синдром Линча является наиболее частой наследственной формой рака. Его выявление позволяет проводить целенаправленный скрининг и профилактику, что существенно снижает смертность от ассоциированных опухолей. Кроме того, опухоли с микросателлитной нестабильностью демонстрируют повышенную чувствительность к иммунотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек (пембролизумаб и др.), что делает определение MSI обязательным компонентом современной онкологической диагностики.

¶История названия

В 2020 году группа исследователей предложила переименовать синдром в «синдром наследственного рака толстой кишки и эндометрия» (hereditary colorectal and endometrial cancer syndrome), однако термин «синдром Линча» остаётся общепринятым в клинической практике и литературе.

Источники:

• Lynch H.T., Boland C.R. et al. — «Hereditary colorectal cancer», Seminars in Oncology
• Kastrinos F., Syngal S. — «Lynch syndrome», JAMA
• Vasen H.F. et al. — «Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome», Journal of Medical Genetics
• National Comprehensive Cancer Network (NCCN) — Guidelines: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal
• Практические рекомендации Ассоциации онкологов России по диагностике и лечению наследственных опухолевых синдромов