Сакубитрил как лекарственное средство¶

Сакубитрил — лекарственное вещество, применяемое в кардиологии в составе комбинированного препарата с валсартаном для лечения хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. По химической природе представляет собой синтетический октапептидный пролекарство: в организме он быстро расщепляется ферментом неприлизином с образованием активного метаболита LBQ657. Сакубитрил относится к классу ингибиторов неприлизина — фермента, разрушающего натрийуретические пептиды и брадикинин.

¶История создания

Разработка сакубитрила велась компанией Novartis в 2000-х годах. Идея сочетать ингибитор неприлизина с блокатором рецепторов ангиотензина II (валсартаном) возникла для компенсации побочного эффекта первого — задержки калия и повышения риска ангиоотёка. Первые попытки применения омапатрилата (предшественника сакубитрила) в чистом виде в 1990-х годах были прекращены из-за высокой частоты ангионевротических отёков.

Комбинация сакубитрил/валсартан прошла клинические испытания в рамках программы PARADIGM-HF, результаты которой были опубликованы в 2014 году в New England Journal of Medicine. Исследование охватило более 8400 пациентов и было остановлено досрочно из-за явного преимущества комбинации над эналаприлом. В 2015 году препарат был одобрен FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам, в России зарегистрирован под торговым наименованием Юперио.

¶Механизм действия

Сакубитрил является пролекарством: после приёма внутрь он гидролизуется эстеразами до активного метаболита LBQ657, который ингибирует нейтральную эндопептидазу (неприлизин). Этот фермент отвечает за деградацию:

• натрийуретических пептидов (ANP, BNP), обладающих вазодилатирующим, диуретическим и антифибротическим действием;
• брадикинина — медиатора вазодилатации;
• адреномедуллина.

Подавление неприлизина повышает концентрацию этих пептидов, что приводит к снижению нагрузки на миокард, уменьшению задержки жидкости и замедлению ремоделирования сердца. Валсартан в составе комбинации блокирует рецепторы ангиотензина II типа 1, подавляя вазоконстрикцию и задержку натрия, а также снижая риск ангиоотёка, связанного с накоплением брадикинина.

¶Показания и применение

Основное показание — хроническая сердечная недостаточность II–IV функционального класса по NYHA со сниженной фракцией выброса левого желудочка (менее 40 %). Препарат назначается вместо ингибиторов АПФ или БРА у стабильных пациентов с симптомами, несмотря на стандартную терапию.

Стандартная дозировка — 200 мг (сакубитрил 97 мг + валсартан 103 мг) дважды в сутки; при непереносимости — 100 мг дважды в сутки. Перед началом терапии необходим период отмывания не менее 36 часов после отмены ингибитора АПФ во избежание ангиоотёка.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее серьёзные нежелательные реакции — ангионевротический отёк (частота около 0,5 %), гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек. Препарат противопоказан при:

• беременности и в период грудного вскармливания;
• наследственном или идиопатическом ангиоотёке в анамнезе;
• одновременном приёме ингибиторов АПФ;
• тяжёлой печёночной недостаточности;
• сахарном диабете с приёмом алискирена.

Требуется регулярный контроль артериального давления, калия и креатинина. У пациентов с хронической болезнью почек дозу корректируют.

¶Значение в терапии

Сакубитрил/валсартан считается одним из наиболее значимых достижений кардиофармакологии 2010-х годов. В клинических рекомендациях он занимает позицию препарата первой линии при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса наряду с бета-блокаторами, антагонистами минералокортикоидных рецепторов и ингибиторами SGLT2. Метаанализы подтверждают снижение смертности от сердечно-сосудистых причин и частоты госпитализаций примерно на 20 % по сравнению с эналаприлом.

¶Критика и ограничения

Основные замечания касаются высокой стоимости терапии, что ограничивает доступность в странах с низким уровнем финансирования здравоохранения. Кроме того, часть исследований указывает на недостаточную представленность отдельных групп пациентов (пожилые, с выраженной почечной недостаточностью). Вопрос о применении при сохранённой фракции выброса остаётся предметом дискуссий.

Источники: New England Journal of Medicine; Европейское агентство по лекарственным средствам; инструкция по медицинскому применению препарата Юперио; клинические рекомендации по хронической сердечной недостаточности.