Ралтегравир — антиретровирусный препарат¶

Ралтегравир — синтетический противовирусный препарат, относящийся к классу ингибиторов интегразы ВИЧ-1. Применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей. Международное непатентованное наименование — ралтегравир; торговое название — Исентресс. Выпускается в виде таблеток и жевательных таблеток, а также в форме гранул для приготовления суспензии.

¶История создания

Ралтегравир разработан американской фармацевтической компанией Merck & Co. Он стал первым в мире ингибитором интегразы, одобренным для клинического применения. Регуляторные органы США одобрили препарат в 2007 году; в странах Европейского союза он был зарегистрирован в 2008 году. В Российской Федерации ралтегравир зарегистрирован и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), что обеспечивает его доступность в рамках государственных программ лечения ВИЧ-инфекции.

¶Механизм действия

Интеграза — один из трёх ключевых ферментов ВИЧ (наряду с обратной транскриптазой и протеазой). Этот фермент обеспечивает встраивание (интеграцию) синтезированной на матрице вирусной РНК комплементарной ДНК в геном клетки-хозяина. Без интеграции вирус не может сформировать провирус и продуктивно размножаться.

Ралтегравир избирательно ингибирует интегразу, блокируя стадию переноса цепи — один из двух этапов встраивания вирусной ДНК. Препарат связывается с активным центром фермента и препятствует его взаимодействию с ДНК. В результате репликация вируса прерывается. Поскольку интегразы человека и ВИЧ различаются, избирательность действия обеспечивает относительно низкую токсичность для клеток организма.

¶Классификация и место в терапии

Ралтегравир относится к первому поколению ингибиторов интегразы. К этому же классу принадлежат элвитегравир, а ко второму поколению — долутегравир, биктегравир и каботегравир. Ингибиторы интегразы считаются одними из наиболее эффективных и хорошо переносимых классов антиретровирусных средств и входят в состав предпочтительных схем АРТ согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и российским клиническим протоколам.

Ралтегравир применяется как в схемах первой линии, так и в схемах для пациентов с предшествующим опытом лечения. Он используется в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (например, тенофовиром и эмтрицитабином или абакавиром и ламивудином).

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь ралтегравир быстро всасывается. Биодоступность зависит от формы выпуска: таблетки и жевательные таблетки имеют разные дозировки и профили всасывания. Препарат связывается с белками плазмы примерно на 83 %. Метаболизируется преимущественно путём глюкуронидации с участием фермента UGT1A1. Период полувыведения составляет около 9 часов. Выводится в основном через кишечник и частично почками. Пища не оказывает существенного влияния на всасывание, что упрощает режим приёма.

¶Дозирование

Стандартная доза для взрослых — 400 мг два раза в сутки или 1200 мг один раз в сутки (режим однократного приёма одобрен для ранее не леченных пациентов). Для детей доза рассчитывается по площади поверхности тела или массе. Существуют специальные формы для педиатрической практики. Кратность приёма и дозировка корректируются при одновременном применении с некоторыми другими препаратами.

¶Побочные эффекты и взаимодействия

Наиболее частые нежелательные явления — бессонница, головная боль, тошнота, повышенная утомляемость. В целом ралтегравир переносится лучше, чем многие антиретровирусные средства предыдущих поколений. Редко отмечаются повышение активности печёночных ферментов и аллергические реакции.

Клинически значимые лекарственные взаимодействия касаются препаратов, влияющих на фермент UGT1A1. Так, рифампицин снижает концентрацию ралтегравира в крови, что требует увеличения его дозы. Антациды, содержащие алюминий и магний, снижают всасывание препарата, поэтому приём необходимо разносить по времени.

¶Устойчивость вируса

Как и другие антиретровирусные препараты, ралтегравир при недостаточной приверженности терапии может приводить к формированию резистентных штаммов ВИЧ. Мутации устойчивости к ралтегравиру обычно снижают чувствительность вируса и к другим ингибиторам интегразы первого поколения, но в ряде случаев сохраняется эффективность препаратов второго поколения. Это учитывается при выборе схемы лечения.

¶Значение

Появление ингибиторов интегразы, и в первую очередь ралтегравира, стало значимым этапом в развитии антиретровирусной терапии. Препараты этого класса обеспечивают быстрое снижение вирусной нагрузки и высокую частоту достижения неопределяемого уровня вируса. Ралтегравир включён в клинические рекомендации многих стран и в перечень ЖНВЛП в России, что делает его доступным для пациентов в рамках программ государственного финансирования лечения ВИЧ-инфекции.

Источники: инструкции по медицинскому применению препарата Исентресс; клинические рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции; материалы Всемирной организации здравоохранения; обзоры по антиретровирусной терапии.