Полимиксин как класс антибиотиков¶

Полимиксин — группа полипептидных антибиотиков, продуцируемых бактериями вида Paenibacillus polymyxa (ранее Bacillus polymyxa). Препараты этого класса активны преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий и применяются в клинической практике при инфекциях, вызванных микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью. Наиболее известны полимиксин B и полимиксин E (колистин).

¶История открытия

Полимиксин был выделен в 1947 году американскими исследователями Р. Стейтсом, Н. Бенедиктом и Т. Лейтчем из культуры Bacillus polymyxa, обнаруженной в почвенных образцах. Название отражает множественность компонентов, получаемых из одной бактериальной культуры. В 1950-х годах препарат вошёл в клиническую практику, однако из-за выраженной нефротоксичности и нейротоксичности был вытеснен из широкого применения более безопасными антибиотиками — аминогликозидами и бета-лактамами. Возвращение интереса к полимиксинам произошло в 1990–2000-х годах на фоне роста устойчивости грамотрицательных возбудителей к карбапенемам.

¶Химическая структура

Молекулы полимиксинов представляют собой циклические полипептиды, содержащие от 8 до 10 аминокислотных остатков. Характерная особенность — наличие остатка жирной кислоты, связанного с N-концевым участком пептидной цепи, и остатка 2,4-диаминобутановой кислоты в кольцевой части. Амфипатическая структура (гидрофильное кольцо и гидрофобный «хвост») определяет механизм действия и способность взаимодействовать с липидными мембранами.

Известно несколько природных форм:

¶Механизм действия

Полимиксины действуют бактерицидно. Они связываются с липидом A — компонентом липополисахарида внешней мембраны грамотрицательных бактерий, — что приводит к нарушению целостности мембраны, утечке внутриклеточного содержимого и гибели клетки. Такой механизм отличается от действия антибиотиков, подавляющих синтез белка или клеточной стенки, что объясняет сохранение активности полимиксинов в отношении многих полирезистентных штаммов.

¶Спектр активности

Полимиксины эффективны против большинства грамотрицательных палочек:

• Pseudomonas aeruginosa;
• Acinetobacter baumannii;
• Klebsiella pneumoniae (включая карбапенем-резистентные штаммы);
• Escherichia coli;
• Salmonella spp., Shigella spp.

Грамположительные бактерии, анаэробы и грибы к полимиксинам природно устойчивы. Устойчивость грамотрицательных возбудителей может развиваться в результате модификации липида A (например, добавления фосфоэтаноламина или аминоарабинозы), что снижает сродство препарата к мембране.

¶Применение в медицине

В современной практике полимиксины используются как препараты резерва при инфекциях, вызванных полирезистентными грамотрицательными возбудителями:

• Колистин (полимиксин E) — при вентилятор-ассоциированной пневмонии, сепсисе, инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Acinetobacter и карбапенем-резистентными Klebsiella;
• Полимиксин B — при тяжёлых системных инфекциях, а также в составе местных форм (мази, капли) для лечения отита, конъюнктивита, ран;
• пероральные формы — при кишечных инфекциях и для селективной деконтаминации кишечника.

В ветеринарии полимиксины применяются для лечения инфекций у сельскохозяйственных животных и птицы, что является одним из факторов формирования устойчивости.

¶Побочные эффекты и ограничения

Основные нежелательные реакции:

• нефротоксичность — повреждение почечных канальцев, особенно при парентеральном введении;
• нейротоксичность — парестезии, головокружение, в редких случаях neuromuscular blockade и апноэ;
• аллергические реакции, раздражение в месте инъекции.

Из-за узкого терапевтического окна требуется контроль функции почек и подбор дозы. В России колистин включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов; его применение регламентируется клиническими рекомендациями по лечению инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами.

¶Значение и перспективы

Полимиксины рассматриваются как один из немногих сохранившихся классов антибиотиков, активных против карбапенем-резистентных грамотрицательных бактерий. Ведутся исследования по созданию менее токсичных производных, комбинированных схем (например, с рифампицином или фосфомицином) и новых форм доставки — ингаляционных и липосомальных. Одновременно Всемирная организация здравоохранения относит колистин к антибиотикам критической важности для медицины человека, что требует ограничения его использования в животноводстве.

Источники: Фармакология антибиотиков (под ред. С. А. Крыжановского); клинические рекомендации Минздрава РФ по антимикробной терапии; обзоры ВОЗ по антибиотикорезистентности; публикации Journal of Antimicrobial Chemotherapy.