Пазопаниб как противоопухолевый препарат¶

Пазопаниб — синтетическое низкомолекулярное лекарственное средство, относящееся к классу ингибиторов тирозинкиназ. Применяется в онкологии как противоопухолевый препарат, блокирующий активность ряда рецепторов, участвующих в росте кровеносных сосудов и пролиферации опухолевых клеток. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь, чаще всего под торговым наименованием Вотриент.

¶Механизм действия

Пазопаниб является конкурентным ингибитором АТФ-связывающего участка тирозинкиназных рецепторов. Его мишени:

рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3);
рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFR-α и PDGFR-β);
рецептор фактора стволовых клеток (c-KIT);
рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R);
тирозинкиназа FMS-подобная (FLT-3).

Подавляя эти рецепторы, препарат тормозит ангиогенез — образование новых капилляров, питающих опухоль, — и одновременно воздействует на пролиферацию самих опухолевых клеток. Такой двойной механизм отличает пазопаниб от селективных ингибиторов VEGFR.

¶История создания

Препарат разработан компанией GlaxoSmithKline. Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) получено в 2009 году для лечения распространённого почечно-клеточного рака. В России лекарственное средство зарегистрировано и включено в перечни для лечения отдельных онкологических заболеваний. Пазопаниб относится к пероральным препаратам таргетной терапии, что отличает его от инфузионных цитостатиков.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания:

распространённый почечно-клеточный рак (после предшествующей терапии цитокинами или как препарат первой линии у отдельных групп пациентов);
мягкотканные саркомы, в частности после прогрессирования на стандартной химиотерапии;
отдельные формы рака щитовидной железы (в ряде стран);
применяется также в исследовательских схемах при других солидных опухолях.

Назначение проводит врач-онколог с учётом стадии, гистологического типа опухоли и общего состояния пациента.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь пазопаниб всасывается медленно; максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2–4 часа. Приём пищи существенно повышает биодоступность, поэтому препарат рекомендуют принимать натощак — не позднее чем за час до еды или через два часа после. Метаболизируется преимущественно в печени ферментами CYP3A4 и CYP3A5. Период полувыведения составляет около 30 часов, что позволяет принимать его один раз в сутки. Выводится главным образом с калом.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности типичен для антиангиогенных средств:

артериальная гипертензия;
диарея, тошнота, снижение аппетита;
утомляемость, изменение цвета волос (депигментация);
гепатотоксичность с повышением трансаминаз;
тромботические осложнения, кровотечения;
редко — перфорация желудочно-кишечного тракта, синдром задней обратимой энцефалопатии.

Требуется регулярный контроль артериального давления, функции печени и анализов крови. При тяжёлых осложнениях дозу снижают или лечение прерывают.

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку пазопаниб метаболизируется через CYP3A4, его концентрацию повышают мощные ингибиторы этого фермента (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) и понижают индукторы (рифампицин, карбамазепин, зверобой). Это требует коррекции дозы или замены сопутствующих препаратов. Одновременный приём с другими гепатотоксичными средствами увеличивает риск поражения печени.

¶Значение в терапии

Пазопаниб стал одним из первых пероральных многокиназных ингибиторов, объединивших антиангиогенное и противоопухолевое действие в одной таблетке. Его появление расширило возможности таргетной терапии почечно-клеточного рака и сарком, где эффективность традиционной химиотерапии ограничена. Препарат включён в клинические рекомендации ряда стран, в том числе российские, и продолжает изучаться в комбинированных схемах с иммунотерапией.

¶Ограничения и критика

Эффективность пазопаниба не универсальна: часть опухолей резистентна к антиангиогенной терапии, а со временем может формироваться вторичная устойчивость. Профиль побочных эффектов требует тщательного мониторинга, что ограничивает применение у ослабленных пациентов. Стоимость оригинального препарата высока, поэтому значение имеют воспроизведённые аналоги. Кроме того, ответ на лечение варьирует индивидуально, что делает поиск биомаркеров предсказания эффективности актуальной задачей.

Источники: инструкции по медицинскому применению препарата Вотриент; рекомендации FDA по одобрению пазопаниба; клинические рекомендации по лечению почечно-клеточного рака; обзоры по ингибиторам тирозинкиназ.