Открыть сервисСервис
Главная → Блог → Палбоциклиб — ингибитор CDK4/6

Палбоциклиб — ингибитор CDK4/6

Палбоциклиб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы селективных ингибиторов циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6), применяемый преимущественно для лечения гормонозависимого HER2-отрицательного рака молочной железы. Выпускается в форме капсул для приёма внутрь под торговым наименованием «Ибранс» (Ibrance) компанией Pfizer. Международное непатентованное наименование — палбоциклиб; химическое название — производное пиридопиримидина.

Механизм действия

Циклинзависимые киназы CDK4 и CDK6 в комплексе с циклином D регулируют переход клетки из фазы G1 в фазу S клеточного цикла, то есть запускают репликацию ДНК и деление. При гормонозависимом раке молочной железы этот путь часто гиперактивирован, что ведёт к бесконтрольной пролиферации опухолевых клеток.

Палбоциклиб обратимо блокирует активность CDK4 и CDK6, препятствуя фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb). В нефосфорилированном состоянии Rb удерживает факторы транскрипции семейства E2F, и клетка не может войти в S-фазу. В результате опухолевые клетки останавливаются в фазе G1 и подвергаются старению или апоптозу. Препарат действует обратимо: после его отмены клетки способны возобновить деление, поэтому лечение проводится непрерывно.

История разработки

Палбоциклиб был создан в исследовательских лабораториях Pfizer в рамках программы поиска селективных ингибиторов CDK. Ранние ингибиторы CDK (например, флавопиридол) обладали низкой селективностью и высокой токсичностью. Разработка соединения PD-0332991 позволила получить высокоселективный препарат с приемлемым профилем безопасности.

Клинические испытания показали, что добавление палбоциклиба к эндокринной терапии значительно увеличивает время до прогрессирования болезни. В 2015 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат для лечения распространённого рака молочной железы, а в 2016 году — и в России. Позднее палбоциклиб вошёл в клинические рекомендации многих стран, включая РФ.

Показания и применение

Основное показание — HR-положительный (рецепторы эстрогена и/или прогестерона), HER2-отрицательный местно-распространённый или метастатический рак молочной железы. Препарат применяется:

  • в комбинации с ингибитором ароматазы (например, летрозолом) у женщин в постменопаузе;
  • в сочетании с фулвестрантом при прогрессировании после эндокринной терапии;
  • у мужчин с HR-положительным HER2-отрицательным раком молочной железы.

Стандартная схема — 125 мг один раз в сутки в течение 21 дня с последующим семидневным перерывом (цикл 28 дней). Возможны корректировки дозы при гематологической токсичности.

Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные явления связаны с угнетением костного мозга:

Нейтропения обычно не сопровождается лихорадкой и обратима. Требуется регулярный контроль общего анализа крови в начале каждого цикла. При тяжёлой нейтропении дозу снижают или делают перерыв.

Место в терапии

Палбоциклиб относится к классу ингибиторов CDK4/6 наряду с рибоциклибом и абемациклибом. Комбинация этих препаратов с эндокринной терапией стала стандартом первой линии лечения HR-положительного метастатического рака молочной железы, оттеснив химиотерапию на более поздние этапы. Это связано с лучшей переносимостью и увеличением общей выживаемости в ряде исследований (например, PALOMA-2, PALOMA-3).

Препарат исследуется и при других опухолях — липосаркоме, некоторых видах рака лёгкого и головы-шеи, однако пока эти показания не входят в стандартные рекомендации.

Особенности и ограничения

Палбоциклиб метаболизируется в печени ферментом CYP3A4, поэтому возможны лекарственные взаимодействия с индукторами и ингибиторами этого фермента. Например, кетоконазол повышает концентрацию препарата, а рифампицин — снижает. При тяжёлой печёночной или почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания из-за эмбриотоксичности. Пациентам детородного возраста рекомендуется контрацепция.

Значение

Появление палбоциклиба и других ингибиторов CDK4/6 изменило подход к лечению наиболее распространённого подтипа рака молочной железы. Отсрочка прогрессирования и сохранение качества жизни пациентов сделали эти препараты одним из значимых достижений таргетной онкологии 2010-х годов. В России палбоциклиб включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, что обеспечивает его доступность в рамках государственных программ.

Источники: инструкция по применению препарата Ибранс; клинические рекомендации по лечению рака молочной железы; публикации исследований PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3; материалы FDA и Минздрава РФ.

Похожие материалы