Меркаптопурин: цитостатик и иммунодепрессант¶

Меркаптопурин — синтетическое лекарственное средство из группы антиметаболитов (антипуринов), применяемое в онкогематологии как цитостатик и в ряде областей медицины как иммунодепрессант. По химической структуре представляет собой тиопуриновое производное: 6-меркаптопурин (6-МП) является аналогом пуринового основания гипоксантина, в котором гидроксильная группа заменена на тиоловую (сульфгидрильную). Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ и в базовый список Всемирной организации здравоохранения.

¶История

6-Меркаптопурин был синтезирован в 1951 году американскими исследователями Гертрудой Элайон и Джорджем Хитчингсом в лаборатории компании Burroughs Wellcome. Работа велась в рамках целенаправленного поиска антиметаболитов пуринов, способных подавлять размножение клеток. За создание этого и ряда других препаратов для лечения лейкозов, а также за разработку принципов рационального конструирования лекарств Элайон в 1988 году была удостоена Нобелевской премии по физиологии и медицине (совместно с Джеймсом Блэком и Хитчингсом).

Меркаптопурин стал одним из первых эффективных химиотерапевтических средств при острых лейкозах. Позднее, в 1950-х годах, на его основе был создан азатиоприн — пролекарство, широко применяемое как иммунодепрессант при трансплантации органов и аутоиммунных заболеваниях.

¶Механизм действия

Меркаптопурин относится к антиметаболитам — веществам, структурно близким к естественным метаболитам и нарушающим их превращения в клетке. Механизм действия включает несколько звеньев:

• После проникновения в клетку 6-МП превращается в активный нуклеотид — тиоинозинмонофосфат под действием фермента HGPRT (гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы).
• Далее образуются тиогуаниновые нуклеотиды, которые встраиваются в ДНК и РНК, повреждая синтез нуклеиновых кислот.
• Метаболиты меркаптопурина ингибируют ферменты пуринового синтеза (в частности, амидофосфорибозилтрансферазу), нарушая образование новых пуриновых оснований.

Итог — торможение синтеза ДНК и гибель активно делящихся клеток. Действие препарата зависит от фазы клеточного цикла (S-фаза), поэтому он эффективен против быстро пролиферирующих тканей: клеток костного мозга, лимфоидной ткани, эпителия кишечника.

Важную роль играет метаболизм через фермент тиопуринметилтрансферазу (TPMT). Полиморфизм гена TPMT определяет индивидуальную переносимость: у пациентов со сниженной активностью фермента возрастает риск тяжёлой миелосупрессии, что требует коррекции дозы.

¶Применение

¶В онкогематологии

Основное показание — острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), особенно у детей. Меркаптопурин входит в стандартные схемы поддерживающей терапии, часто в сочетании с метотрексатом. Применяется также при остром миелоидном лейкозе, хроническом миелолейкозе (в прошлом), неходжкинских лимфомах.

¶Как иммунодепрессант

Иммуносупрессивные свойства используются при аутоиммунных заболеваниях — воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), системной красной волчанке и др. В трансплантологии чаще применяется его производное азатиоприн.

¶Формы выпуска

Таблетки для приёма внутрь по 25 и 50 мг. Существуют также формы для внутривенного введения. Дозировка подбирается индивидуально с учётом заболевания, массы тела и генетических особенностей пациента.

¶Побочные эффекты и риски

Ключевые нежелательные реакции:

• Миелосупрессия — угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), наиболее опасное и дозозависимое осложнение.
• Тошнота, рвота, диарея, поражения слизистой оболочки рта.
• Гепатотоксичность, холестаз.
• Повышенная восприимчивость к инфекциям.
• Повышенный риск вторичных опухолей при длительном приёме.

Требуется регулярный контроль анализа крови и функции печени. При беременности препарат противопоказан (тератогенное действие). Взаимодействие с аллопуринолом (при подагре) резко усиливает токсичность, поэтому при одновременном приёме дозу меркаптопурина снижают.

¶Лекарственные формы и аналоги

Помимо самого меркаптопурина, в клинической практике используются:

В России зарегистрированы дженерики меркаптопурина под различными торговыми наименованиями.

¶Значение

Меркаптопурин сыграл заметную роль в становлении детской онкогематологии: внедрение поддерживающей терапии с его участием существенно повысило выживаемость детей с острым лимфобластным лейкозом. Препарат остаётся компонентом действующих протоколов лечения лейкозов и ряда аутоиммунных заболеваний, а его история служит примером рационального конструирования лекарств на основе знания биохимии клетки.

Источники: Нобелевские лекции по физиологии и медицине; руководства по клинической онкологии; инструкции по медицинскому применению меркаптопурина; материалы ВОЗ по перечню основных лекарственных средств.