Клозапин — антипсихотик третьего поколения¶

Клозапин — атипичный антипсихотический препарат (нейролептик) из группы дибензодиазепинов, применяющийся преимущественно при резистентных формах шизофрении. Относится к так называемым антипсихотикам третьего поколения наряду с амисульпридом и арипипразолом. В России зарегистрирован под торговыми названиями «Клозапин», «Азалептин», «Лепонекс», «Эголенза». Отпускается строго по рецепту врача-психиатра.

¶Фармакологические свойства

Клозапин обладает уникальным профилем рецепторного действия. Он блокирует дофаминовые D1-, D2-, D3-, D4-рецепторы, серотониновые 5-HT2A- и 5-HT2C-рецепторы, адренергические α1- и α2-адренорецепторы, мускариновые M1-рецепторы, а также гистаминовые H1-рецепторы. Блокада D2-рецепторов в мезолимбической системе обеспечивает антипсихотический эффект, тогда как слабое взаимодействие с D2-рецепторами в нигростриарном пути объясняет низкий риск экстрапирамидных побочных реакций по сравнению с типичными нейролептиками. Антисеротонинергическая активность (5-HT2A) способствует улучшению негативной и когнитивной симптоматики шизофрении.

Клозапин также обладает седативным, гипотензивным и антихолинергическим действием. Седативный эффект связан преимущественно с блокадой H1-гистаминовых рецепторов.

¶Показания к применению

Основное показание — шизофрения, резистентная к терапии другими антипсихотиками (при неэффективности двух или более курсов лечения антипсихотиками продолжительностью не менее 6 недель каждый). Согласно инструкции по медицинскому применению, клозапин также может назначаться при:

• шизофрении с тяжёлым течением, сопровождающемся агрессией или суицидальным поведением;
• психозах при болезни Паркинсона (у пациентов, не отвечающих на другие терапии);
• тяжёлых психотических расстройствах, осложнённых выраженным ажитацией и бессонницей.

В ряде стран клозапин применяется при острой маниакальной фазе биполярного расстройства.

¶Режим дозирования

Согласно инструкции по медицинскому применению, лечение начинают с малых доз — 12,5 мг однократно на ночь. Дозу увеличивают постепенно, на 25–50 мг в сутки, до достижения терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза составляет 200–450 мг в сутки, разделённых на 2–3 приёма. Максимальная суточная доза — 900 мг. У пожилых пациентов и при нарушении функции печени или почек дозу снижают.

Терапевтический эффект развивается медленно — в течение 6–18 недель, что отличает клозапин от типичных антипсихотиков.

¶Мониторинг нейтропении

Ключевое ограничение клозапина — риск агранулоцитоза и нейтропении. В связи с этим в большинстве стран, включая Россию, действует обязательная программа мониторинга количества лейкоцитов и нейтрофилов в периферической крови. Первые шесть месяцев лечения анализ крови сдаётся еженедельно, далее — один раз в месяц. Лечение прекращают при снижении абсолютного числа нейтрофилов ниже 1500/мкл (нейтропения) или ниже 1000/мкл (агранулоцитоз).

Частота агранулоцитоза при соблюдении мониторинга составляет примерно 0,8 % случаев в первые 6–18 месяцев терапии. Риск нейтропении выше у пациентов старше 60 лет и лиц африканского происхождения.

¶Побочные эффекты

Помимо гематологических нарушений, клозапин способен вызывать:

• метаболические расстройства: увеличение массы тела, повышение уровня глюкозы в крови, дислипидемию (вплоть до развития сахарного диабета);
• седатацию и сонливость;
• ортостатическую гипотензию и тахикардию;
• антихолинергические эффекты: сухость во рту, запоры (вплоть до кишечной непроходимости), задержку мочеиспускания;
• судороги (при дозах выше 600 мг в сутки риск возрастает);
• миокардит и кардиомиопатию — редкие, но потенциально летальные осложнения, чаще развивающиеся в первые 4–8 недель терапии.

¶Противопоказания

Инструкция по медицинскому применению запрещает назначение клозапина при:

• гиперчувствительности к компонентам препарата;
• нарушениях костномозгового кроветворения в анамнезе;
• тяжёлых нарушениях функции печени и/или почек;
• тяжёлых сердечно-сосудистых заболеваниях;
• одновременном приёме веществ, подавляющих активность костного мозга;
• интоксикации алкоголем, наркотическими или психотропными средствами;
• беременности и грудном вскармливании;
• возрасте до 5 лет (по ряду инструкций — до 16 лет).

¶Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Клозапин метаболизируется преимущественно ферментами системы цитохрома P450 — CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4. Ингибиторы CYP1A2 (флувоксамин, кофеин) повышают концентрацию клозапина в плазме, что увеличивает риск побочных эффектов. Индукторы CYP1A2 (карбамазепин, курение табака) снижают его уровень. Карбамазепин помимо этого усиливает риск угнетения костного мозга. Одновременное применение с бензодиазепинами и другими депрессантами центральной нервной системы повышает риск тяжёлой седатации и угнетения дыхания.

¶Особые указания

Пациенты, получающие клозапин, должны находиться под наблюдением психиатра и проходить регулярный лаборораторный контроль. При появлении признаков инфекции (лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы) необходимо немедленно сдать анализ крови и обратиться к врачу. В связи с риском седации в первые недели лечения рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

История препарата: клозапин синтезирован в 1958 году швейцарской компанией Sandoz (ныне Novartis). В 1971 году препарат был отозван с рынка США из-за сообщений о случаях агранулоцитоза. В 1989 году после исследований, подтвердивших его эффективность при резистентной шизофрении, клозапин был повторно одобрен FDA под торговым названием Clozaril с обязательной программой мониторинга крови.

Источники:

• Инструкция по медицинскому применению препарата «Азалептин» (клозапин), Минздрав России.
• ГАМС Минздрава России. Клинические рекомендации «Шизофрения».
• Marder S. R., Kirby M. F. — Clozapine: an atypical antipsychotic / Journal of Clinical Psychiatry.
• Kane J. M. et al. — Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic / Archives of General Psychiatry, 1988.
• Novartis. Clozaril (clozapine) prescribing information.