Кальцитриол — активная форма витамина D¶

Кальцитриол — биологически активный метаболит витамина D, представляющий собой 1,25-дигидроксихолекальциферол (1,25-(OH)₂D₃). Является гормоноподобным веществом, основная функция которого — регуляция кальций-фосфорного обмена. Кальцитриол синтезируется в почках из 25-гидроксивитамина D₃ (кальцидиола) под действием фермента 1α-гидроксилазы и связывается с ядерным витамин D-рецептором (VDR), обеспечивая геномные и негеномные эффекты.

¶Биохимия и синтез

Кальцитриол образуется в ходе трёх последовательных гидроксилирований холекальциферола. Первое гидроксилирование происходит в печени, где под действием ферментов семейства CYP2R1 и CYP27A1 холекальциферол превращается в 25-гидроксивитамин D₃ (кальцидиол) — основную циркулирующую форму витамина D. Второе, заключительное гидроксилирование осуществляется в проксимальных канальцах почек: фермент 1α-гидроксилаза (CYP27B1) катализирует образование 1,25-дигидроксихолекальциферола — кальцитриола.

Синтез кальцитриола в почке строго регулируется. Стимулятором выступает паратгормон (ПТГ), который активирует 1α-гидроксилазу, а также низкая концентрация ионов кальция и фосфата в крови. Ингибитором синтеза является сам кальцитриол (отрицательная обратная связь), а также фермент 24-гидроксилаза (CYP24A1), который превращает кальцитриол в неактивный метаболит 1,24,25-тригидроксихолекальциферол. Паратгормон, напротив, подавляет активность 24-гидроксилазы, перенаправляя метаболизм в сторону образования активной формы.

¶Механизм действия

Основной механизм действия кальцитриола — геномный. Кальцитриол связывается с витамин D-рецептором (VDR), который является членом семейства ядерных рецепторов. Комплекс кальцитриол–VDR гетеродимеризуется с рецептором ретиноидной кислоты (RXR) и связывается с витамин D-ответными элементами (VDRE) в промоторах целевых генов, регулируя их транскрипцию. Среди генов, экспрессия которых зависит от кальцитриола, — гены кальций-связывающих белков (кальбиндин D₂₈K, транспортный белок TRPV6), рецептора витамина D, 24-гидроксилазы, а также генов, участвующих в дифференцировке клеток и иммунном ответе.

VDR экспрессируется практически во всех тканях организма, что объясняет широкий спектр эффектов кальцитриола, выходящих за рамки регуляции минерального обмена.

¶Физиологические эффекты

Основные физиологические функции кальцитриола связаны с поддержанием гомеостаза кальция и фосфора:

• Кишечник — повышение абсорбции ионов кальция и фосфата за счёт индукции трансмембранных транспортных белков.
• Кости — регуляция минерализации и ремоделирования костной ткани; совместно с паратгормоном обеспечивает мобилизацию кальция из кости при гипокальциемии.
• Почки — реабсорбция кальция в дистальных канальцах; индукция собственного катаболического фермента 24-гидроксилазы.
• Паратиреоидные железы — подавление секреции паратгормона (прямое и опосредованное повышением кальция крови).

Помимо минерального обмена, кальцитриол участвует в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток, модуляции иммунного ответа (в том числе активации макрофагов и продукции кателицидинов), сокращении гладкой мускулатуры сосудов. Эти эффекты изучаются в контексте онкологических, аутоиммунных и сердечно-сосудистых заболеваний.

¶Клиническое значение

¶Дефицит и заболевания

Недостаточная продукция кальцитриола наблюдается при хронической болезни почек (хроническая почечная недостаточность), поскольку повреждение проксимальных канальцев снижает активность 1α-гидроксилазы. Результатом становится вторичный гиперпаратиреоз, нарушение минерализации кости (остеодистрофия при уремии) и гипокальциемия. При выраженном дефиците витамина D развивается рахит у детей и остеомаляция у взрослых.

¶Применение

Кальцитриол и его аналоги используются в медицине:

• Заместительная терапия при хронической болезни почек (препараты кальцитриола, парикальцитол, доксекальциферол).
• Гипопаратиреоз (в том числе псевдогипопаратиреоз) — для коррекции гипокальциемии.
• Остеопороз (в составе комбинированной терапии с кальцием).
• Псориаз (наружные формы).

Кальцитриол синтезируется в фармацевтической промышленности; в России зарегистрирован ряд препаратов на его основе, включая отечественные аналоги. В связи с риском гиперкальциемии и гиперкальциурии применение требует лабораторного контроля концентрации кальция в сыворотке и моче.

¶История

Открытие кальцитриола связано с работами по изучению метаболизма витамина D в 1960–1970-х годах. В 1966 году Фрэнсис Делука (Francis DeLuca) идентифицировал 25-гидроксивитамин D₃, а в 1971 году совместно с коллегами определил структуру 1,25-дигидроксихолекальциферола как активной формы витамина D. Параллельно Майкл Холик (Michael Holick) и коллеги подтвердили, что именно эта форма является гормоном, отвечающим за регуляцию кальциевого гомеостаза. Эти работы фундаментально изменили представление о витамине D как о витамине и обосновали его классификацию как провитаминного предшественника гормона.

¶Примечания

Кальцитриол относится к липофильным соединениям, плохо растворяется в воде. В плазме крови связывается с витамин D-связывающим белком (DBP). Период полувыведения кальцитриола составляет около 4–6 часов, что определяет необходимость приёма препаратов один раз в сутки.

Источники:

• DeLuca H.F. Biochemistry of Vitamin D // Handbook of Biochemistry. — 1974.
• Holick M.F. Vitamin D deficiency // New England Journal of Medicine. — 2007.
• Справочник Видаль. Препараты витамина D и его метаболитов.
• Государственный реестр лекарственных средств РФ.