Инсулин: белковый гормон поджелудочной железы¶

Инсулин — это белковый гормон, вырабатываемый бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Он относится к числу ключевых регуляторов углеводного и жирового обмена и является единственным гормоном в организме человека, понижающим концентрацию глюкозы в крови. Молекула инсулина представляет собой небольшой белок, состоящий из 51 аминокислоты, что делает его одним из первых гормонов, чья первичная структура была полностью расшифрована.

¶Структура молекулы

Инсулин — типичный белок: он построен из аминокислот, синтезируется на рибосомах в виде предшественника проинсулина и подвергается посттрансляционной модификации. Молекулярная масса зрелого инсулина составляет около 5800 дальтон.

Структура инсулина включает две полипептидные цепи:

• A-цепь — 21 аминокислотный остаток;
• B-цепь — 30 аминокислотных остатков.

Цепи соединены двумя дисульфидными мостиками (между цистеинами A7–B7 и A20–B19), а внутри A-цепи расположен дополнительный внутримолекулярный дисульфидный мостик (A6–A11). Эти ковалентные связи обеспечивают устойчивость третичной структуры белка.

Биосинтез инсулина начинается с образования препроинсулина — предшественника, содержащего сигнальный пептид. После его отщепления образуется проинсулин, в котором A- и B-цепи соединены так называемой С-пептидной областью. В гранулах секреторных клеток проинсулин расщепляется ферментами, и в кровь вместе с инсулином выделяется С-пептид, что используется в клинической диагностике для оценки собственной секреции гормона.

¶Открытие

Открытие инсулина стало одним из крупнейших достижений медицины XX века. В 1921 году канадские исследователи Фредерик Бантинг и Чарльз Бест, работавшие в Торонто под руководством Джеймса Коллипа и Джона Маклауда, выделили из экстрактов поджелудочной железы собаки активное вещество, снижавшее уровень глюкозы у животных с сахарным диабетом. В 1923 году Бантинг и Маклауд получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине. Термин «инсулин» происходит от латинского insula — «островок», что указывает на место его образования в островках Лангерганса.

Первое клиническое применение инсулина у человека состоялось в январе 1922 года: четырнадцатилетний пациент с тяжёлым сахарным диабетом I типа получил инъекцию экстракта поджелудочной железы, после чего уровень глюкозы в его крови заметно снизился. Уже в 1923 году инсулин был внедрён в массовую медицинскую практику.

¶Функции

Основная биологическая роль инсулина — снижение концентрации глюкозы в плазме крови. Гормон действует через специфические рецепторы — тирозинкиназные рецепторы инсулина, расположенные на мембранах клеток мышц, жировой ткани, печени и других органов.

К основным эффектам инсулина относятся:

• Усиление поглощения глюкозы клетками (в первую очередь мышечными и жировыми) за счёт транслокации транспортёра GLUT4 в клеточную мембрану.
• Стимуляция синтеза гликогена в печени и мышцах (гликогенез).
• Угнетение глюконеогенеза и гликогенолиза в печени.
• Усиление липогенеза и торможение липолиза в жировой ткани.
• Стимуляция синтеза белка в мышечной ткани.

Инсулин действует как антагонист глюкагона — другого гормона поджелудочной железы, повышающего уровень глюкозы. Баланс этих двух гормонов определяет гликемию в постпрандиальном и голодном состояниях.

¶Инсулин и сахарный диабет

Недостаточная выработка или действие инсулина лежит в основе сахарного диабета. При диабете I типа (инсулинозависимом) происходит аутоиммунное разрушение бета-клеток, и пациент утрачивает собственную секрецию гормона, что требует пожизненных инъекций инсулина. При диабете II типа наблюдается инсулинорезистентность тканей и относительная недостаточность секреции.

¶Инсулинотерапия и производство

До середины XX века инсулин получали из поджелудочных желез крупного рогатого скота и свиней. Свиной инсулин ближе всего к человеческому (отличается одной аминокислотой в B-цепи). С 1980-х годов, с развитием генной инженерии, инсулин для медицинских целей производят методом рекомбинантной ДНК-технологии — обычно в клетках кишечной палочки Escherichia coli или дрожжей Saccharomyces cerevisiae, вставляя в их геном ген человеческого инсулина.

Современная инсулинотерапия использует препараты различной длительности действия: ультракороткие (для контроля постпрандиальной гликемии), пролонгированные (базальная секреция), а также комбинированные формы. Разработаны формы инсулина для ингаляционного введения.

¶Интересные факты

• Инсулин стал первым белком, для которого методом рентгеноструктурного анализа была полностью определена третичная структура (работа Дороти Ходжкин, 1969 год).
• В 1958 году Фредерик Сэнгер получил Нобелевскую премию за определение первичной структуры инсулина.
• Массовое производство инсулина позволило превратить диабет I типа из смертельного заболевания в хроническое, управляемое.

¶Источники

• Дедов И. И., Шестакова М. В. Сахарный диабет: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа.
• Харпер Г. Биохимия. — СПб.: Питер.
• Сэнгер Ф. The Chemistry of Insulin (Nobel Lecture, 1958).
• Тезисы и материалы по молекулярной биологии инсулина.