Инкретиновая активность¶

Инкретиновая активность — способность гормонов кишечного эпителия (инкретинов) усиливать глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы после приёма пищи. Термин «инкретины» (от increment + secretion) введён в 1930-е годы для обозначения факторов, повышающих инсулиновый ответ на пероральное введение глюкозы по сравнению с внутривенным введением того же количества. Инкретиновая активность составляет у здоровых лиц 50–70 % от общего постпрандиального выброса инсулина.

¶Механизм действия

Инкретины представляют собой пептидные гормоны, секретируемые энтероэндокринными L-клетками и K-клетками тонкого кишечника в ответ на поступление пищи. Основные представители:

• Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, GLP-1) — выделяется L-клетками подвздошной и толстой кишки; основной носитель инкретиновой активности.
• Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИИП, GIP) — продуцируется K-клетками двенадцатиперстной и тощей кишки.

После связывания со специфическими G-белоксвязанными рецепторами на бета-клетках поджелудочной железы инкретины активируют аденилатциклазу и повышают уровень циклического АМФ. Это приводит к усилению глюкозозависимой секреции инсулина, причём в отсутствие глюкозы гормональный эффект практически не проявляется. Дополнительно инкретины:

• подавляют секрецию глюкагона альфа-клетками;
• замедляют опорожнение желудка;
• снижают аппетит через центральные механизмы (влияние на гипоталамус);
• способствуют пролиферации и защите бета-клеток.

¶Инкретиновый эффект

Инкретиновый эффект (феномен) описывает разницу между инсулиновым ответом на пероральную и внутривенную глюкозу при одинаковой гликемической нагрузке. В норме пероральный приём глюкозы вызывает инсулиновый ответ в 2–3 раза больший, чем внутривенное введение. Этот феномен был впервые экспериментально подтверждён в работах по сравнению инсулиновых профилей при двух путях введения.

При сахарном диабете 2 типа инкретиновая активность существенно снижена: секреция ГИИП нарушена, чувствительность рецепторов к ГПП-1 и ГИИП ослаблена, а общий вклад инкретинов в постпрандиальный инсулин падает до 10–20 %. Этот дефицит рассматривается как один из патогенетических механизмов заболевания.

¶Ингибиторы ДПП-4

Биологическое действие ГПП-1 и ГИИП ограничено коротким временем существования в кровотоке — 1–2 минуты — из-за ферментативного расщепления дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4). Ингибиторы ДПП-4 (глиптины) — класс пероральных сахароснижающих препаратов, продлевающих эндогенную инкретиновую активность за счёт блокады фермента.

¶Агонисты рецепторов ГПП-1

Второе направление использования инкретиновой активности — синтетические аналоги ГПП-1 (инкретиномиметики), устойчивые к расщеплению ДПП-4:

• Экзенатид — синтетический аналог ГПП-1 ящерицы Heloderma suspectum, введён в клиническую практику в 2005 г.;
• Лираглутид — ацилированная форма человеческого ГПП-1 с пролонгированным действием;
• Семаглутид — пероральный и инъекционный формы; применяется также для снижения массы тела;
• Дулаглутид — конъюгат с Fc-фрагментом иммуноглобулина G.

Агонисты рецепторов ГПП-1 вводятся подкожно 1 раз в сутки (лираглутид, семаглутид) или раз в неделю (дексаметазон-агонисты, дулаглутид). Помимо гипогликемического действия, они обеспечивают снижение массы тела на 3–15 %, что определило их применение в лечении ожирения.

¶Двойные агонисты

Новейшее поколение инкретиновых агентов — двойные агонисты рецепторов ГПП-1 и глюкагоновых рецепторов (тирзепатид, маздутид). Глюкагоновый компонент повышает энерготраты и липолиз, компенсируя возможное повышение гликемии, и усиливает снижение массы тела.

¶Клиническое значение

Инкретиновая активность лежит в основе современных подходов к терапии сахарного диабета 2 типа и ожирения. По данным клинических исследований, агонисты ГПП-1 снижают уровень гликированного гемоглобина на 1,0–1,8 %, массу тела — на 3–15 %, а также обладают кардиопротективным и нефропротективным эффектами, подтверждёнными в крупных рандомизированных исследованиях (LEADER, SUSTAIN-6, REWIND).

История изучения инкретиновой активности связана с работами Лабра (1932), которые впервые описали инкретиновый эффект, и исследованием структуры ГПП-1 и ГИИП в 1970–1980-х годах. В России исследования инкретиновой физиологии и клинического применения глиптины и агонистов ГПП-1 развиваются в рамках эндокринологических научных центров, включая Эндокринологический научный центр РАМН (ныне НМИЦЭД).

Источники:

• Дедов И. И., Шестакова М. В., Мельниченко Г. А. Сахарный диабет 2 типа: руководство для врачей.
• Holst J. J. The Physiology of Glucagon-like Peptide 1. Physiological Reviews, 2007.
• Drucker D. J. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
• Nauck M. A., Meier J. J. Incretin hormones: Their role in health and disease. Diabetes Obes Metab, 2018.