ГМГ-КоА-редуктаза¶

ГМГ-КоА-редуктаза (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктаза, HMGCR) — фермент класса оксидоредуктаз, катализирующий стадию, являющуюся лимитирующей в биосинтезе холестерина у млекопитающих. Молекулярная масса белка составляет около 97 кДа. Ген HMGCR у человека локализован в 5-й хромосоме (5q13.3) и кодирует фермент, встроенный в мембрану эндоплазматического ретикулума.

¶Биохимическая роль

ГМГ-КоА-редуктаза катализирует восстановление 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) до мевалоната с использованием двух молекул NADPH в качестве восстановителя. Эта реакция является первым и ключевым этапом мевалонатного (изопреноидного) пути, ведущего к синтезу холестерина, убихинона, долихолов, каротиноидов и других изопреноидов.

Реакция протекает в две стадии: сначала ГМГ-КоА восстанавливается до мевалоната, затем мевалонат фосфорилируется и декарбоксилируется. Именно первая стадия, катализируемая ГМГ-КоА-редуктазой, является лимитирующей: скорость всего пути определяется активностью этого фермента. Это делает его основной точкой регуляции холестеринового гомеостаза.

¶Структура и локализация

Фермент представляет собой мономерный гликолипидный белок, встроенный в мембрану эндоплазматического ретикулума. Каталитический домен обращён в цитоплазму, а N- и C-концевые трансмембранные домены удерживают белок в мембране. Кристаллическая структура каталитического домена была разрешена в 2000-х годах, что позволило детально описать механизм связывания субстрата и кофактора NADPH.

¶Регуляция активности

Активность ГМГ-КоА-редуктазы регулируется на нескольких уровнях:

• Транскрипциональный уровень. Ген HMGCR активируется транскрипционным фактором SREBP (sterol regulatory element-binding protein), который связывается со стерол-регулирующими элементами промотора при пониженном уровне холестерина в клетке.
• Посттрансляционная регуляция. При избытке холестерина фермент фосфорилируется протеинкиназой AMPK (AMP-активируемая протеинкиназа) и другими киназами, что снижает его активность. Дополнительно холестерин и его производные индуцируют ускоренную деградацию белка через убиквитин-протеасомный путь.
• Аллостерическая регуляция. Мевалонат и ряд изопреноидов обратно ингибируют фермент.

¶Фармакологическое значение

ГМГ-КоА-редуктаза — мишень для статинов — класса гиполипидемических препаратов, снижающих уровень холестерина в крови. Статины (аторвастатин, симвастатин, розувастатин и др.) являются конкурентными ингибиторами фермента: их структура имитирует переходное состояние реакции и с высоким сродством связывается с активным центром, блокируя связывание ГМГ-КоА.

Ингибирование фермента статинами приводит к снижению внутриклеточного холестерина, что, в свою очередь, активирует SREBP и повышает экспрессию генов, включая ген самого HMGCR, а также ген рецепторов ЛПНП (LDL-рецепторов). В результате увеличивается захват и утилизация холестеринсодержащих липопротеинов из крови, что и обеспечивает гиполипидемический эффект.

Статины применяются для первичной и вторичной профилактики атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний. Их назначение сопровождается снижением риска инфаркта миокарда и инсульта, что подтверждено крупными клиническими исследованиями.

¶Эволюционное значение

ГМГ-КоА-редуктаза присутствует у большинства эукариот, включая дрожжи, растения и животных, что указывает на древнее происхождение мевалонатного пути. У бактерий синтез изопреноидов идёт альтернативным (MEP/DOXP) путём, поэтому ГМГ-КоА-редуктаза у них отсутствует. Это различие используется при разработке антибактериальных препаратов.

¶История открытия

Биосинтез холестерина был детально изучен в 1950-х годах работами Феодора Линена, Конрада Блоха и других исследователей, удостоенных Нобелевской премии по физиологии и медицине 1964 года. Открытие статинов японским микробиологом Акира Эндо в 1970-х годах и их последующая коммерциализация сделали ГМГ-КоА-редуктазу одним из наиболее изученных и клинически значимых ферментов.

¶Источники

• Nelson D. L., Cox M. M. Lehninger Principles of Biochemistry.
• Goldstein J. L., Brown M. S. Regulation of the mevalonate pathway.
• Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors.
• Голубев А. В. Биохимия: учебник для вузов.