Гликозаминогликаны — класс полисахаридов¶
Гликозаминогликаны (ГАГ) — это семейство гетерополисахаридов, состоящих из повторяющихся дисахаридных единиц, один из сахаров которых всегда является аминосахаром (N-ацетилглюкозамин или N-ацетилгалактозамин), а второй — уронной кислотой (глюкуроновая или идуроновая). Вместе с белками они образуют протеогликаны — основной компонент внеклеточного матрикса и соединительной ткани. Молекулы ГАГ относятся к числу самых длинных биополимеров в организме: их молекулярная масса может достигать нескольких миллионов дальтон.
¶Строение и классификация
Все гликозаминогликаны синтезируются в виде неразветвлённых цепей, состоящих из повторяющихся дисахаридных фрагментов. Дисахариды соединены α- или β-гликозидными связями, а конфигурация связей и природа сахаров определяют тип полимера. Отрицательный заряд молекулы обусловлен наличием сульфатных эфиров и карбоксильных групп уронных кислот; именно он обеспечивает связывание воды и ионов металлов.
Выделяют шесть основных классов гликозаминогликанов:
| Класс | Дисахаридная единица | Особенности |
|---|---|---|
| Гиалуроновая кислота | Глюкуроновая кислота + N-ацетилглюкозамин | Не сульфатируется, не связана с белком, синтезируется на плазменной мембране |
| Хондроитин-4-сульфат | Глюкуроновая кислота + N-ацетилгалактозамин-4-сульфат | Наиболее распространённый ГАГ хряща |
| Хондроитин-6-сульфат | Глюкуроновая кислота + N-ацетилгалактозамин-6-сульфат | Сульфатирован в положении 6 |
| Дерматансульфат | Идуроновая кислота + N-ацетилгалактозамин-сульфат | Содержит идуроновую кислоту, похож на гепарин |
| Гепарин | Идуроновая-2-сульфат + N-ацетилглюкозамин-6-сульфат | Наиболее сульфатированный ГАГ, обладает антикоагулянтной активностью |
| Гепарансульфат | Идуроновая/глюкуроновая кислота + глюкозамин | Гетерогенная структура, участвует в сигналинге |
Гиалуроновая кислота занимает особое положение: она не связана ковалентно с белком-носителем и синтезируется внеклеточно ферментами гиалуронан-синтазами, встроенными в мембрану. Остальные ГАГ образуются в аппарате Гольджи и ковалентно прикрепляются к белковому ядру протеогликана через тетрасахаридный линкер (ксилоза-галактоза-галактоза-глюкуроновая кислота).
¶Биосинтез
Биосинтез гликозаминогликанов — многоступенчатый процесс. Сначала синтезируется белковое ядро протеогликана, затем последовательно добавляются сахара линкера. Далее цепь удлиняется за счёт переноса сахарных остатков из нуклеотидных предшественников (UDP-глюкуроновая кислота, UDP-N-ацетилглюкозамин и др.) на растущую цепь. Завершающая модификация — сульфатирование — катализируется сульфотрансферазами, использующими 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфат (PAPS) в качестве донора сульфата. Нарушение любого из этих этапов приводит к группе наследственных болезней накопления — мукополисахаридозам.
¶Функции в организме
ГАГ выполняют разнообразные функции, связанные прежде всего с физико-химическими свойствами молекул — их гидрофильностью, отрицательным зарядом и способностью связывать белки.
- Структурная поддержка и амортизация. Гиалуроновая кислота и хондроитинсульфаты формируют гелеобразную матрицу суставного хряща, обеспечивающую амортизацию при нагрузке. Способность ГАГ удерживать воду (до 1000 объёмов на единицу массы) определяет упругость тканей.
- Регуляция клеточных сигналов. Гепарансульфаты на поверхности клеток связывают факторы роста (FGF, VEGF, HGF), модулируя их активность и формируя градиенты морфогенов в развивающемся эмбрионе.
- Свёртывание крови. Гепарин через антитромбин III ингибирует тромбин и фактор Xa, что лежит в основе его применения как антикоагулянта.
- Защита и смазка. Гиалуроновая кислота входит в состав синовиальной жидкости и слёзной жидкости, обеспечивая вязкоупругие свойства.
- Миграция клеток. ГАГ матрикса участвуют в регуляции миграции иммунных клеток и заживлении ран.
¶Клиническое значение
Нарушения обмена гликозаминогликанов лежат в основе мукополисахаридозов — группы наследственных заболеваний, вызванных дефицитом лизосомных ферментов, расщепляющих ГАГ. К ним относятся болезни Гурлера и Хантера (дефицит α-L-идуронидазы и идуронат-2-сульфатазы), синдромы Моркио, Санфилиппо и др. При этих заболеваниях ГАГ накапливаются в лизосомах, что приводит к поражению скелета, печени, сердца и нервной системы.
В медицинской практике гепарин и его производные (фракспарин, надропарин) широко используются для профилактики и лечения тромбозов. Гиалуроновая кислота применяется в офтальмологии (капли для увлажнения), ортопедии (инъекции в сустав — вискосупплементация) и косметологии. Хондроитинсульфат и глюкозамин входят в состав хондропротекторов, применяемых при остеоартрозе, хотя доказательная база их эффективности остаётся предметом дискуссий.
¶Методы исследования
Выделение и анализ ГАГ основаны на их способности связываться с катионными красителями (толовидиновый синий, алциановый синий) и образовывать преципитаты с протамином. Для идентификации конкретных классов применяют электрофорез, ВЭЖХ и масс-спектрометрию. Мутагенез и анализ нокаутных мышиных моделей позволили установить функции многих ГАГ-связанных ферментов.
Источники:
- Википедия: «Гликозаминогликаны»
- Lehninger Principles of Biochemistry (D.L. Nelson, M.M. Cox)
- Biochemistry of Glycoconjugates (R.W. Jeanloz)
- «Биохимия» под ред. В.П. Ковалёва