Гепарин — антикоагулянт прямого действия¶
Гепарин — антикоагулянт прямого действия, естественный биополимер из группы гликозаминогликанов, синтезируемый в организме человека и животных и применяемый в медицине для предотвращения свёртывания крови. По химической природе представляет собой смесь сульфатированных мукополисахаридов с молекулярной массой от 3 до 40 кДа. Впервые выделен в 1916 году, а с 1930-х годов вошёл в клиническую практику как одно из базовых средств антитромботической терапии.
¶История открытия
Вещество, препятствующее свёртыванию крови, обнаружил в 1916 году американский студент-медик Джей Маклин, работавший в лаборатории Уильяма Хауэлла. Исследуя экстракты печени, он выделил жирорастворимую фракцию с выраженным антикоагулянтным действием. Термин «гепарин» (от греч. hepar — печень) предложил Хауэлл в 1918 году, хотя позднее выяснилось, что вещество содержится не только в печени, но и в лёгких, кишечнике, стенках сосудов и тучных клетках.
В 1920-х годах шведский исследователь Эрик Йорпес и американский биохимик Чарльз Бест независимо разработали методы очистки препарата. Первое клиническое применение гепарина относят к 1935–1937 годам. В СССР работы по получению отечественного гепарина велись с 1930-х годов; промышленное производство было налажено в послевоенный период.
¶Химическое строение и свойства
Гепарин относится к гликозаминогликанам — линейным полисахаридам, построенным из чередующихся остатков уроновой кислоты и глюкозамина. Характерная особенность молекулы — высокая степень сульфатирования, обеспечивающая сильный отрицательный заряд. Именно этот заряд определяет способность гепарина связываться с белками плазмы и с антитромбином III.
Препарат представляет собой натриевую или кальциевую соль. Он хорошо растворим в воде, не проникает через биологические мембраны, поэтому при приёме внутрь неэффективен и вводится парентерально.
¶Механизм действия
Гепарин не является ферментом и сам не разрушает факторы свёртывания. Его действие опосредовано связыванием с антитромбином III — естественным ингибитором плазмы. Образованный комплекс в сотни раз ускоряет инактивацию тромбина (фактора IIa), а также факторов Xa, IXa, XIa и XIIa. В результате блокируется превращение фибриногена в фибрин и тормозится формирование тромба.
Эффект гепарина зависит от наличия в крови антитромбина III: при его дефиците действие препарата резко снижается. Помимо антикоагулянтного, гепарин оказывает противовоспалительное, гиполипидемическое и иммуномодулирующее действие, а также подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток.
¶Классификация и формы
Различают несколько видов гепариновых препаратов:
| Вид | Молекулярная масса | Особенности |
|---|---|---|
| Нефракционированный гепарин (НФГ) | 3–40 кДа | Вводится внутривенно и подкожно, требует лабораторного контроля АЧТВ |
| Низкомолекулярные гепарины (НМГ) | 2–8 кДа | Длительное действие, предсказуемый эффект, реже вызывают тромбоцитопению |
| Фондапаринукс | около 1,7 кДа | Синтетический селективный ингибитор фактора Xa |
К низкомолекулярным гепаринам относятся эноксапарин, надропарин, дальтепарин и другие. Их получают путём химической или ферментативной деполимеризации НФГ.
¶Применение в медицине
Гепарин применяется в следующих основных направлениях:
- профилактика и лечение венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии;
- лечение острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии;
- антикоагуляция при операциях на сердце и сосудах с использованием аппарата искусственного кровообращения;
- профилактика тромбообразования при гемодиализе и экстракорпоральных методах очистки крови;
- поддержание проходимости катетеров и магистралей;
- лечение тромбофилий и некоторых форм ДВС-синдрома.
Местно гепарин входит в состав мазей и гелей, применяемых при тромбофлебите, гематомах и отёках. В лабораторной практике его используют для стабилизации крови в пробирках при взятии проб.
¶Побочные эффекты и противопоказания
Основное осложнение гепаринотерапии — кровотечения, риск которых возрастает при передозировке. Для нейтрализации эффекта применяют протамина сульфат. К специфическим реакциям относится гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — иммуноопосредованное состояние, при котором вместо снижения свёртываемости развивается тромбообразование. Оно чаще связано с НФГ, чем с НМГ.
Возможны также остеопороз при длительном применении, аллергические реакции, повышение активности печёночных ферментов, гиперальдостеронизм. Противопоказания включают активные кровотечения, недавние внутричерепные кровоизлияния, тяжёлую тромбоцитопению, язвенную болезнь в обострении.
¶Контроль и дозирование
При использовании нефракционированного гепарина необходим лабораторный мониторинг: определяют активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), которое поддерживают в пределах, превышающих норму в 1,5–2,5 раза. Дозу подбирают индивидуально, часто с помощью номограмм. Низкомолекулярные гепарины вводятся в фиксированных дозах по массе тела и в большинстве случаев не требуют рутинного контроля, хотя при почечной недостаточности возможно определение анти-Ха активности.
¶Значение и перспективы
Гепарин остаётся одним из наиболее востребованных антикоагулянтов в стационарной практике. Его получают из слизистой оболочки кишечника свиней и из лёгких крупного рогатого скота. В России действуют предприятия по выпуску гепарина и его низкомолекулярных производных. Ведутся разработки синтетических аналогов и пероральных форм, а также препаратов, лишённых способности вызывать ГИТ. Отдельное направление — использование гепарина и его производных в онкологии и в материалах для медицинских изделий с антитромбогенным покрытием.
Источники: учебники по фармакологии, руководства по гематологии и антитромботической терапии, материалы Всемирной организации здравоохранения, обзоры по гепарин-индуцированной тромбоцитопении.