Фондапаринукс как антикоагулянт¶

Фондапаринукс — синтетический антикоагулянт прямого действия, селективный ингибитор активированного фактора свёртывания крови X (фактора Xa). Относится к группе так называемых «селективных ингибиторов фактора Xa» и по химической природе представляет собой модифицированный пентасахарид — синтетический аналог уникальной полисахаридной последовательности, присутствующей в молекуле гепарина. Препарат применяется преимущественно в профилактике и лечении венозных тромбоэмболических осложнений. Международное непатентованное наименование — фондапаринукс натрия.

¶История и происхождение

Фондапаринукс был создан в результате фундаментальных исследований структуры гепарина. В молекуле гепарина была идентифицирована специфическая пентасахаридная последовательность, которая связывается с антитромбином III и обеспечивает ускорение инактивации фактора Xa. На основе этой последовательности был синтезирован её химический аналог, получивший название «фондапаринукс».

Препарат был разработан компанией-производителем и впервые одобрен для клинического применения в начале 2000-х годов. В России он зарегистрирован под торговым наименованием Арикстра. Появление фондапаринукса стало результатом стремления получить антикоагулянт с предсказуемым действием, не требующий лабораторного контроля и не связанный с риском гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

¶Механизм действия

В отличие от нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов, фондапаринукс действует по иному принципу. Он не является антитромбином прямого действия и не инактивирует тромбин (фактор IIa). Его молекула избирательно связывается с антитромбином III, вызывая конформационное изменение последнего, что приводит к ускоренной инактивации фактора Xa примерно в 300 раз.

Ключевая особенность: фондапаринукс не связывается с тромбином и практически не взаимодействует с тромбоцитами и фактором фон Виллебранда. Именно поэтому он не вызывает гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ) и может применяться у пациентов с этим осложнением, а также у больных с тромбоцитопенией иного генеза.

¶Фармакокинетика

Фондапаринукс обладает линейной и предсказуемой фармакокинетикой, что выгодно отличает его от гепаринов:

• Биодоступность при подкожном введении接近 100 %.
• Период полувыведения составляет около 17 часов у взрослых, что позволяет вводить препарат один раз в сутки.
• Метаболизм минимален; выводится преимущественно почками в неизменённом виде.
• Связывание с белками плазмы незначительно, что снижает риск лекарственных взаимодействий.

Благодаря этим свойствам фондапаринукс не требует рутинного мониторинга активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и подбора дозы по результатам коагулограммы. Однако при тяжёлой почечной недостаточности требуется коррекция дозы или отказ от применения.

¶Показания к применению

Основные направления клинического использования фондапаринукса:

1. Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после крупных ортопедических операций (эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов), а также после абдоминальных хирургических вмешательств.
2. Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии — как правило, в начальной фазе с последующим переходом на антагонисты витамина K.
3. Лечение острого коронарного синдрома (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST) в составе комбинированной терапии.
4. Профилактика тромбозов у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе.

¶Дозирование и введение

Препарат вводится подкожно. Стандартная профилактическая доза составляет 2,5 мг один раз в сутки. При лечении тромбозов и тромбоэмболии доза рассчитывается по массе тела: для пациентов с массой менее 50 кг — 5 мг, от 50 до 100 кг — 7,5 мг, свыше 100 кг — 10 мг, один раз в сутки. Введение осуществляется в переднебоковую область живота. Внутримышечное введение не допускается.

¶Противопоказания и меры предосторожности

Фондапаринукс противопоказан при:

• активном клинически значимом кровотечении;
• тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• бактериальном эндокардите;
• повышенной чувствительности к компонентам препарата.

С осторожностью применяют при недавних внутричерепных кровоизлияниях, язвенной болезни в обоих фазах, тяжёлой печёночной недостаточности, а также у пациентов с высоким риском кровотечений. Как и любой антикоагулянт, фондапаринукс повышает риск геморрагических осложнений.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• кровотечения различной локализации (в том числе послеоперационные гематомы, носовые, желудочно-кишечные);
• анемия;
• повышение активности печёночных ферментов;
• местные реакции в месте инъекции.

Специфический антидот отсутствует. При передозировке возможно применение протамина сульфата, хотя его эффективность в отношении фондапаринукса ограничена.

¶Место в клинической практике

Фондапаринукс занимает нишу среди антикоагулянтов благодаря сочетанию удобства применения (однократное подкожное введение в сутки), отсутствия необходимости лабораторного контроля и низкого риска гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Вместе с тем он уступает гепаринам по возможности быстрой нейтрализации действия и по наличию антидота, а также требует осторожности у пациентов с почечной патологией. В ряде клинических руководств фондапаринукс рассматривается как препарат выбора для профилактики тромбозов у больных с ГИТ или высоким риском её развития.

¶Сравнение с другими антикоагулянтами

¶Источники

• Инструкция по медицинскому применению препарата Арикстра (фондапаринукс натрия).
• Клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений.
• Данные рандомизированных контролируемых исследований по применению фондапаринукса при остром коронарном синдроме и ортопедических операциях.
• Справочник лекарственных средств «Видаль».
• Материалы по фармакологии антикоагулянтов прямого действия.