Фенитоин как противоэпилептический препарат¶

Фенитоин — противоэпилептический лекарственный препарат из группы гидантоинов, применяемый главным образом для лечения генерализованных тонико-клонических припадков и парциальных (фокальных) эпилептических приступов. Международное непатентованное наименование — фенитоин; известен также под устаревшим названием дифенин. Химически представляет собой 5,5-дифенилгидантоин — производное гидантоина (гликольурила). Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, в том числе России.

¶История

Фенитоин был синтезирован в 1908 году немецким химиком Генрихом Билцем при исследовании производных гидантоина. Противосудорожные свойства соединения были обнаружены позднее — в 1938 году американским исследователем Хьюстоном Мерриттом и Трейси Патнэмом в ходе систематического скрининга химических веществ на противосудорожную активность. Препарат стал одним из первых противоэпилептических средств небарбитуратного ряда и с конца 1930-х годов вошёл в клиническую практику под торговым наименованием Dilantin.

Долгое время фенитоин оставался препаратом первого выбора при эпилепсии, однако по мере появления новых антиконвульсантов (карбамазепина, вальпроевой кислоты, ламотриджина) его значение как средства первой линии снизилось. В России препарат длительное время выпускался под названием дифенин.

¶Химическое строение и механизм действия

По химической структуре фенитоин близок к барбитуратам, но не является барбитуратом и не обладает выраженным снотворным действием. Молекула содержит два фенильных радикала, связанных с гидантоиновым циклом.

Основной механизм действия связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов в мембранах нейронов, что ограничивает распространение патологической электрической активности по коре головного мозга и препятствует генерализации судорожного разряда. Препарат уменьшает возбудимость нейронов и подавляет формирование очага эпилептической активности. При этом фенитоин практически не угнетает дыхательный и сосудодвигательный центры в терапевтических дозах.

¶Применение

Основные показания:

• генерализованные тонико-клонические припадки (grand mal);
• простые и сложные парциальные (фокальные) приступы;
• профилактика судорог при нейрохирургических операциях и черепно-мозговых травмах;
• купирование эпилептического статуса (в виде внутривенной формы — фенитоина натрия).

Препарат применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Дозирование подбирается индивидуально, поскольку терапевтический диапазон концентраций в крови относительно узок.

¶Фармакокинетика

Фенитоин хорошо всасывается при приёме внутрь, однако скорость всасывания зависит от лекарственной формы и приёма пищи. Связывание с белками плазмы крови высокое — около 90 %. Метаболизируется в печени системой цитохрома P450, в частности изоферментом CYP2C9. Выведение происходит преимущественно с желчью и мочой в виде метаболитов.

Особенностью препарата является нелинейная (насыщаемая) фармакокинетика: при повышении дозы концентрация в крови может возрастать непропорционально быстро, что повышает риск токсических эффектов. Период полувыведения варьирует в широких пределах — от 7 до 42 часов.

¶Побочные эффекты и токсичность

Спектр нежелательных реакций широк и зависит от дозы и длительности приёма:

• со стороны нервной системы: нистагм, атаксия, дизартрия, головокружение, сонливость, тремор, спутанность сознания;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, запор;
• гиперплазия дёсен (гингивальная гиперплазия) — характерный побочный эффект при длительном приёме;
• гирсутизм, кожные сыпи, в том числе тяжёлые (синдром Стивенса — Джонсона);
• нарушения кроветворения: мегалобластная анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
• остеомаляция и снижение плотности костной ткани при длительной терапии;
• тератогенное действие при беременности.

При быстром внутривенном введении возможны тяжёлые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы — гипотензия и нарушения ритма, поэтому инфузия проводится под контролем.

¶Лекарственные взаимодействия

Фенитоин является индуктором печёночных ферментов и ускоряет метаболизм многих лекарств (глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов, варфарина, некоторых антибиотиков). Одновременно его собственная концентрация меняется под влиянием других препаратов, что требует лабораторного контроля. Особую осторожность соблюдают при сочетании с вальпроевой кислотой, изониазидом, циметидином.

¶Правовой статус и формы выпуска

В России фенитоин отпускается по рецепту врача. Выпускается в форме таблеток и растворов для инъекций. В ряде стран препарат доступен под различными торговыми наименованиями. Из-за узкого терапевтического окна и обилия побочных эффектов лечение проводится под наблюдением невролога с периодическим контролем концентрации препарата в крови.

¶Значение

Несмотря на появление более современных антиконвульсантов, фенитоин сохраняет место в арсенале противоэпилептических средств, особенно при невозможности применения альтернатив и в неотложных ситуациях. Его изучение сыграло важную роль в развитии клинической фармакологии эпилепсии и представлений о нелинейной фармакокинетике.

Источники: справочник лекарственных средств «Видаль»; Государственный реестр лекарственных средств РФ; клинические рекомендации по эпилепсии; учебники по клинической фармакологии.