Энзалутамид — противоопухолевый препарат¶
Энзалутамид — синтетический нестероидный антиандроген, применяемый для лечения распространённого рака предстательной железы. Относится к классу ингибиторов сигнального пути андрогеновых рецепторов и выпускается в форме капсул для приёма внутрь. Международное непатентованное наименование — энзалутамид; торговое название — Кстанди (Xtandi). Препарат разработан американской компанией Medivation совместно с японской Astellas Pharma и одобрен в США в 2012 году.
¶Механизм действия
Андрогены, прежде всего тестостерон и дигидротестостерон, стимулируют рост клеток предстательной железы, связываясь с андрогеновым рецептором. Энзалутамид блокирует этот процесс на нескольких уровнях:
- конкурентно связывается с лиганд-связывающим доменом андрогенового рецептора, препятствуя присоединению андрогенов;
- подавляет транслокацию рецептора в ядро клетки;
- нарушает связывание рецептора с ДНК и его взаимодействие с коактиваторами;
- снижает пролиферацию опухолевых клеток и индуцирует их апоптоз.
В отличие от стероидных антиандрогенов, энзалутамид не обладает агонистической активностью по отношению к андрогеновому рецептору и не вызывает синдрома «отмены», характерного для некоторых препаратов этого класса.
¶История разработки
Энзалутамид был создан в результате скрининга химических соединений, направленного на поиск нестероидных антагонистов андрогенового рецептора. Клинические исследования первой фазы начались в 2007 году. В 2012 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы после химиотерапии доцетакселом. В дальнейшем показания расширялись: в 2018 году — на неметастатический кастрационно-резистентный рак, в 2019 году — на метастатический гормончувствительный рак. В России препарат зарегистрирован и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
¶Показания и применение
Основные показания к назначению:
| Клиническая ситуация | Характеристика |
|---|---|
| Метастатический кастрационно-резистентный рак | После или вместо химиотерапии |
| Неметастатический кастрационно-резистентный рак | При высоком риске прогрессирования |
| Метастатический гормончувствительный рак | В комбинации с андрогенной депривацией |
Препарат принимается внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности. Энзалутамид применяется как в монотерапии, так и в сочетании с аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона, поскольку сам по себе не подавляет выработку тестостерона.
¶Побочные эффекты
Наиболее частые нежелательные реакции:
- астения и повышенная утомляемость;
- артериальная гипертензия;
- головная боль и головокружение;
- приливы;
- диарея или запор;
- периферические отёки;
- снижение аппетита и массы тела;
- повышенный риск судорог (особенно у пациентов с предрасположенностью);
- редко — нейтропения, гепатотоксичность, кожная сыпь.
При появлении судорог или выраженном повышении артериального давления требуется медицинская оценка и возможная коррекция терапии. Пациентам с эпилепсией или факторами риска судорог препарат назначают с осторожностью.
¶Фармакокинетика
После приёма внутрь энзалутамид быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Биодоступность составляет около 80 %. Препарат более чем на 97 % связывается с белками плазмы. Метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP2C8, образуя активный метаболит N-десметилэнзалутамид, сопоставимый по активности с исходным соединением. Период полувыведения составляет около 5–6 суток. Выводится главным образом с мочой и калом в виде метаболитов. Из-за участия CYP2C8 возможны лекарственные взаимодействия с ингибиторами и индукторами этого фермента.
¶Место в терапии
Энзалутамид относится к группе новых гормональных препаратов, наряду с абиратероном, апалутамидом и даралутамидом. Эти средства существенно изменили подход к лечению распространённого рака предстательной железы, позволив отложить или избежать цитотоксической химиотерапии у части пациентов. Клинические исследования показали увеличение общей выживаемости и времени до прогрессирования по сравнению с плацебо. Выбор конкретного препарата определяется стадией заболевания, сопутствующей патологией, переносимостью и доступностью терапии.
¶Ограничения и критика
Стоимость курса лечения остаётся высокой, что ограничивает доступность препарата в ряде стран. Отмечается риск нежелательных взаимодействий у пациентов, принимающих несколько лекарств. Кроме того, со временем возможно развитие резистентности, связанной с мутациями андрогенового рецептора и активацией альтернативных сигнальных путей. Это стимулирует разработку препаратов следующих поколений и комбинированных схем.
¶Правовой статус
В России энзалутамид является рецептурным лекарственным средством. Отпуск из аптек производится только по назначению врача. Препарат входит в перечень ЖНВЛП, что предполагает государственное регулирование цен и возможность обеспечения в рамках программ льготного лекарственного обеспечения.
Источники: инструкции по медицинскому применению препарата; рекомендации FDA и Европейского агентства по лекарственным средствам; публикации в рецензируемых онкологических журналах; клинические рекомендации по лечению рака предстательной железы.