Деносумаб — моноклональное антитело¶

Деносумаб — синтетическое моноклональное антитело, направленное против лиганда рецептора активатора остеокластов (RANKL). Применяется для лечения остеопороза, костных осложнений при онкологических заболеваниях и гигантоклеточной опухоли кости. Торговые названия препарата — Пролиа (Prolia) и Эксджева (Xgeva), выпускаемые компанией Amgen.

¶Механизм действия

В норме процесс разрушения и обновления костной ткани регулируется взаимодействием двух ключевых молекул: RANKL (рецепторный активатор ядерного фактора κB лиганда) и остеопротегерина. RANKL связывается с рецептором RANK на поверхности остеокластов — клеток, разрушающих кость, — и запускает их созревание и активацию. Остеопротегерин выступает естественным «ловушечным» рецептором, связывающим RANKL и препятствующим его взаимодействию с RANK.

Деносумаб является полностью человеческим моноклональным антителом (IgG2), которое избирательно связывает RANKL и блокирует его взаимодействие с рецептором RANK. В результате тормозится созревание и активность остеокластов, снижается костная резорбция, повышается минеральная плотность кости и снижается риск переломов. В отличие от бисфосфонатов, которые накапливаются в костной ткани и действуют продолжительное время, деносумаб имеет ограниченный период полувыведения (около 25–30 дней) и действие его полностью обратимо после отмены.

¶Фармакокинетика

Деносумаб вводится подкожно. Биодоступность составляет около 60 %. Максимальная концентрация в крови достигается примерно через 10 дней после инъекции. Выведение происходит преимущественно путём катаболизма иммуноглобулинов; специфических путёв выведения, связанных с почками или печенью, не выявлено.

¶Показания к применению

¶Остеопороз

Основное показание — лечение остеопороза у женщин в постменопаузе и у мужчин с повышенным риском переломов, включая переломы шейки бедра, позвонков и предплечья. Препарат показан при непереносимости или неэффективности других терапий, включая бисфосфонаты.

¶Костные осложнения онкологических заболеваний

Деносумаб применяется для профилактики костных осложнений (патологических переломов, компрессии позвонков, необходимости лучевой терапии костей или хирургического вмешательства) у пациентов с солидными опухолями (рак молочной железы, предстательной железы, другие метастатические опухоли) и множественной миеломой.

¶Гигантоклеточная опухоль кости

Препарат одобрен для лечения неоперабельной гигантоклеточной опухоли кости или в случаях, когда хирургическое вмешательство привело бы к существенной потере функции.

¶Схема применения

При остеопорозе деносумаб вводят подкожно в дозе 60 мг один раз в 6 месяцев. При костных осложнениях онкологических заболеваний — 120 мг ежемесячно. При гигантоклеточной опухоли кости — 120 мг каждые 4 недели в течение первых 6 месяцев, далее — при необходимости.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые побочные реакции: боль в спине, боль в конечностях, гипокальциемия (в том числе на фоне гипопаратиреоза или приёма бисфосфонатов), артралгии, цистит. Возможны реакции в месте инъекции.

Серьёзные нежелательные эффекты включают:

• Атипичные переломы бедренной кости — редкое осложнение, связанное с длительным подавлением костной резорбции.
• Остеонекроз челюсти — чаще у онкологических пациентов, получающих высокие дозы и сопутствующие процедуры (удаление зубов, лучевая терапия).
• Гипокальциемия — требует контроля уровня кальция, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата, беременность и лактация, тяжёлая гипокальциемия.

¶Отмена препарата

После прекращения введения деносумаба наблюдается «перелётный» эффект — ускоренное восстановление костной резорбции с последующим снижением минеральной плотности кости и повышением риска множественных компрессионных переломов позвонков. По этой причине рекомендуется переход на альтернативную терапию (например, бисфосфонаты) после отмены.

¶Разработка и статус препарата

Деносумаб разработан компанией Amgen. В США препарат одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 2010 году для лечения постменопаузального остеопороза; показания к онкологическим заболеваниям были одобрены ранее, в 2006 году. В России деносумаб зарегистрирован и доступен под торговыми названиями Пролиа и Эксджева.

¶История открытия системы RANK/RANKL/остеопротегерина

Открытие молекул RANK, RANKL и остеопротегерина в 1990-х годах стало важным прорывом в понимании регуляции костного метаболизма. Работы группы учёных под руководством В. Дугласа Бойда (Amgen) позволили установить, что ось RANKL–RANK является центральным регулятором образования и функции остеокластов. Деносумаб стал первым клинически применяемым препаратом, воздействующим на эту систему.

¶Источники

• Инструкция по медицинскому применению препарата Пролиа (деносумаб).
• Cummings S. R. et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis // New England Journal of Medicine, 2009.
• Stupack D. G. et al. RANKL as a target for osteoporosis therapy // Nature Reviews Drug Discovery.
• Ершова О. Н., Торопцова Н. В. Остеопороз: современные возможности антирезорбтивной терапии // Проблемы эндокринологии.