Апрепитант: механизм действия и применение¶
Апрепитант — это лекарственное средство, относящееся к классу антагонистов нейрокининовых рецепторов (NK₁), которое применяется для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией и хирургическими операциями. Препарат блокирует действие вещества P — нейропептида, играющего ключевую роль в передаче рвотного рефлекса в центральной нервной системе. Апрепитант используется в составе комбинированных схем противорвотной терапии, как правило, в сочетании с кортикостероидами и антагонистами 5-HT₃-рецепторов.
¶История и разработка
Апрепитант был разработан компанией Merck & Co. (в США и Канаде известна как Merck Sharp & Dohme) в конце 1990-х — начале 2000-х годов. Препарат стал результатом многолетних исследований механизмов рвотного рефлекса, в ходе которых было установлено, что вещество P, связываясь с NK₁-рецепторами в области postrema (триггерной зоне рвотного центра), вызывает отсроченную тошноту и рвоту, возникающую через 24–72 часа после введения химиотерапевтических препаратов. В 2003 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило апрепитант для медицинского применения под торговой маркой «Эменд». В Российской Федерации препарат зарегистрирован и доступен в аптечной сети под различными торговыми наименованиями.
¶Механизм действия
Апрепитант является селективным антагонистом NK₁-рецепторов. Вещество P (субстанция P) — это тахикинин, который высвобождается в ответ на химиотерапевтические агенты и участвует в передаче сигнала от желудочно-кишечного тракта к рвотному центру. Блокируя NK₁-рецепторы в центральной нервной системе, апрепитант подавляет как острую (в первые 24 часа), так и отсроченную (на 2–5-е сутки) фазу рвотного рефлекса. В отличие от антагонистов 5-HT₃-рецепторов (например, ондансетрона), которые эффективны преимущественно в острой фазе, апрепитант демонстрирует наибольшую клиническую значимость именно в профилактике отсроченной рвоты.
Препарат не влияет на дофаминовые, серотониновые и холинергические рецепторы, что обусловливает его относительно благоприятный профиль безопасности и отсутствие экстрапирамидных побочных эффектов, характерных для некоторых других противорвотных средств.
¶Фармакокинетика
После приёма внутрь апрепитант хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 часа. Биодоступность составляет около 60–65 %. Препарат метаболизируется преимущественно в печени при участии ферментов системы цитохрома P450, главным образом изофермента CYP3A4. Период полувыведения составляет приблизительно 9–13 часов. Выводится апрепитант с желчью и через кишечник; почками выводится менее 5 % дозы.
Важной особенностью фармакокинетики является то, что апрепитант является умеренным ингибитором CYP3A4 и индуктором CYP2C9, что требует учёта при одновременном назначении с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися этими ферментами.
¶Показания к применению
Апрепитант применяется в следующих клинических ситуациях:
- профилактика тошноты и рвоты, вызванных высокоэметогенной (сильно рвотной) химиотерапией, например препаратами платины (цисплатин), антрациклинами и циклофосфамидом;
- профилактика тошноты и рвоты при умеренно эметогенной химиотерапии в составе комбинированной терапии;
- профилактика послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов с высоким риском их развития.
Препарат назначается только для профилактики, он неэффективен при уже возникшей рвоте.
¶Противопоказания и побочные эффекты
К противопоказаниям относятся повышенная чувствительность к апрепитанту или вспомогательным компонентам, одновременный приём с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом (в связи с риском нарушения сердечного ритма). С осторожностью препарат назначают при тяжёлых нарушениях функции печени и при беременности (применение возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).
Наиболее частые побочные эффекты: утомляемость, икота, диспепсия, диарея или запор, снижение аппетита, головная боль. Серьёзные нежелательные реакции встречаются редко. Препарат, как правило, хорошо переносится, что делает возможным его использование в многокомпонентных схемах поддерживающей терапии.
¶Лекарственные взаимодействия
Поскольку апрепитант влияет на активность изоферментов цитохрома P450, он может изменять концентрации многих лекарственных средств. При одновременном применении с варфарином возможно усиление антикоагулянтного эффекта, что требует мониторинга международного нормализованного отношения (МНО). При сочетании с гормональными контрацептивами их эффективность может снижаться, поэтому рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции в течение месяца после завершения приёма апрепитанта. Также препарат может повышать концентрацию дексаметазона и мидазолама.
¶Формы выпуска и режим дозирования
Апрепитант выпускается в виде капсул для приёма внутрь (обычно по 80 мг и 125 мг) и в виде порошка для приготовления суспензии (для применения у детей). Внутривенная форма (фозапрепитант, пролекарство апрепитанта) применяется в стационарных условиях.
Стандартная схема при высокоэметогенной химиотерапии: 125 мг за 1 час до начала химиотерапии в первый день, затем по 80 мг утром на 2-й и 3-й дни. Препарат принимается независимо от приёма пищи. В комбинированных схемах апрепитант сочетают с дексаметазоном (доза которого уменьшается в 2 раза из-за ингибирования CYP3A4) и антагонистами 5-HT₃-рецепторов.
¶Клиническая эффективность
Клинические исследования показали, что добавление апрепитанта к стандартной терапии (дексаметазон + антагонист 5-HT₃) увеличивает долю пациентов с полным контролем рвоты (отсутствие рвоты и отсутствие необходимости в дополнительной противорвотной терапии) в отсроченной фазе с 50–60 % до 70–80 %. Наибольшая эффективность отмечена при химиотерапии цисплатином — препаратом с одним из самых высоких эметогенных потенциалов. Апрепитант также показал эффективность при повторных циклах химиотерапии, сохраняя свою действенность при многократном применении.
¶Особые указания
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. При умеренных нарушениях функции печени и почек также не требуется изменения режима дозирования. У детей препарат применяется с 6 месяцев (в виде суспензии) по специальным возрастным схемам. Беременным и кормящим женщинам препарат назначают с осторожностью, так как данных о безопасности применения в этих группах недостаточно.
В Российской Федерации апрепитант входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и применяется в онкологической практике в рамках программ обязательного медицинского страхования.