Аденозин — нуклеозид и сигнальная молекула¶
Аденозин — нуклеозид, состоящий из азотистого основания аденина и рибозы, входящий в состав ряда важнейших биологических молекул: аденозинтрифосфата (АТФ), аденозиндифосфата (АДФ), аденозинмонофосфата (АМФ), аденозинового дифосфатрибозида (НАД⁺), флавинадениндинуклеотида (ФАД) и кофермента А. Кроме роли строительного блока нуклеиновых кислот и энергетического обмена, аденозин выполняет функцию эндогенного сигнальной молекулы: он связывается со специфическими рецепторами и влияет на сердечный ритм, сосудистый тонус, сон, нейротрансмиссию и воспалительные процессы.
¶Химические свойства
Молекулярная формула аденозина — C₁₀H₁₃N₅O₄, молярная масса 267,24 г/моль. Он образуется гликозидной связью между 1′-углеродом рибозы и 9-м азотом аденина. Аденозин растворим в воде, плохо растворяется в спиртах. При фосфорилировании образует моно-, ди- и трифосфатные производные; при присоединении дезоксирибозы — дезоксиаденозин, входящий в состав ДНК.
¶Биологические функции
¶Энергетический обмен
Основной источник аденозина в клетке — АТФ. При гидролизе АТФ до АДФ и неорганического фосфата выделяется энергия, обеспечивающая большинство клеточных процессов. Дальнейшее расщепление АДФ до АМФ и, при дефиците энергии, до аденозина и пирофосфата приводит к накоплению аденозина вне клетки, что служит сигналом энергетического стресса. Аденозин может быть рефосфорилирован обратно в АМФ ферментом аденозинкиназой или разрушен ферментами аденозиндезаминазой (до инозина) и аденозинкиназой.
¶Клеточная сигнализация
Аденозин действует как эндогенный модулятор через четыре подтипа рецепторов: A₁, A₂A, A₂B и A₃. Рецепторы A₁ и A₃ связаны с ингибирующими G-белками (Gi), A₂A и A₂B — со стимулирующими (Gs). Распределение рецепторов по тканям различно: A₁ преобладают в сердце, головном мозге и жировой ткани, A₂A — в сосудах, иммунных клетках и нервной системе, A₂B и A₃ считаются «низкоаффинными» и активируются при патологических состояниях с высокой концентрацией аденозина.
¶Сон и нервная система
Аденозин накапливается в головном мозге в период бодрствования как продукт метаболизма АТФ. Связывание с рецепторами A₁ тормозит высвобождение возбуждающих нейромедиаторов, а с рецепторами A₂A стимулирует сонливость. Этот механизм лежит в основе так называемого «гомеостатического давления сна». Кофеин, один из наиболее распространённых стимуляторов, является антагонистом аденозиновых рецепторов и блокирует сонливое действие аденозина.
¶Сердечно-сосудистая система
Аденозин вызывает расширение коронарных и периферических сосудов через рецепторы A₂A. При введении внутривенно он замедляет атриовентриковую проводимость через рецепторы A₁, что используется в клинике для купирования некоторых наджелудочковых тахикардий. Сверхбыстрое разрушение аденозина эритроцитами и эндотелием ограничивает его действие несколькими секундами.
¶Иммунитет и воспаление
Аденозин подавляет активность Т-лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов, уменьшая выработку провоспалительных цитокинов. Этот эффект реализуется преимущественно через A₂A- и A₂B-рецепторы и рассматривается как эндогенный механизм ограничения воспалительного ответа.
¶Аденозин в медицине
¶Диагностика
Радиофармацевтический препарат тетрофосмин, меченный технецием-99m (99mTc-сестамиби), применяется в стресс-перфузионной сцинтиграфии миокарда. Внутривенное введение аденозина вызывает преходящую вазодилатацию и служит фармакологическим стресс-тестом у пациентов, неспособных выполнять физическую нагрузку.
¶Лекарственная терапия
Кардиологические: аденозин (торговые названия — АТФ-лонг, Аденозин) показан для купирования пароксизмальной наджелудочковой тахикардии. Дипиридамол, ингибитор обратного захвата аденозина, используется как вазодилататор и в диагностике ишемии.
Противовирусные: азидотимидин (АЗТ), карбоцир и ряд других нуклеозидных аналогов аденозина применяются при ВИЧ-инфекции и гепатите B.
Противоопухолевые: кладрибин и флударабин — аналоги дезоксиаденозина, используемые при лейкозах и лимфомах.
Антагонисты аденозиновых рецепторов: кофеин (входит в состав обезболивающих и анальгетических средств), теофиллин (бронходилататор).
¶Пищевая добавка
В США аденозин входит в список веществ, « generally recognized as safe » (GRAS) и используется в некоторых пищевых продуктах. В Российской Федерации аденозин не включён в перечень разрешённых пищевых добавок.
¶Метаболизм
Основные пути распада аденозина — дезаминирование аденозиндезаминазой с образованием инозина и фосфоролизис пуриннуклеозидфосфорилазой с образованием аденина. Аденозинкиназа фосфорилирует аденозин обратно в АМФ. Дефицит аденозиндезаминазы — редкое генетическое заболевание, приводящее к тяжёлому комбинированному иммунодефициту из-за накопления токсических метаболитов в лимфоцитах.
¶История
Аденозин был впервые выделен из тканей поджелудочной железы в 1929 году британскими физиологами Джеймсом Лоуи и Альбертом Нейнсом, показавшими его сосудорасширяющее действие. В 1972 году Саддеки и Остман предложили использовать аденозин для купирования тахикардий. Открытие семейства аденозиновых рецепторов в 1980-х годах открыло направление разработки селективных агонистов и антагонистов.
¶Источники
- Ленинджер А. «Принципы биохимии»
- Страйер Л. «Биохимия»
- Рудаков И. С. «Фармакология»
- Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics
- Fredholm B. B. et al. «International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXI. Nomenclature and classification of adenosine receptors» // Pharmacological Reviews, 2011